肺動脈高壓合并鐵缺乏的現狀、機制、治療研究進展

任韜婕，戴海龍

作者單位：650051 云南省昆明市，昆明醫科大學附屬延安醫院心血管內科 云南省心血管疾病重點實驗室云南省心臟疾病臨床醫學中心

肺高血壓（pulmonary hypertension，PH）指多種原因導致的肺動脈壓力升高，包括毛細血管前PH、毛細血管后PH、混合性PH。肺動脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH）屬于毛細血管前PH，特指孤立性肺動脈壓力升高，而左心房與肺靜脈壓力正常，主要由肺小血管本身病變導致的肺動脈阻力增加引起［1］。鐵是各種重要的生物過程中的必需元素，包括氧轉運（作為血紅蛋白中的血紅素）、DNA生物合成（作為核糖核苷酸還原酶的輔因子）和ATP合成（作為枸櫞酸循環和電子傳遞鏈中許多蛋白質的輔因子）［2-3］。然而鐵缺乏（iron deficiency，ID）是一種全身性疾病，可以從多個方面影響人體生理功能或參與多種疾病的發生發展［4］。近年相關研究表明，ID普遍存在于多種類型PH患者中，其會降低患者的運動耐量及生活質量，而適當的補鐵治療可改善患者預后［5-8］。但目前國內外關于PAH合并ID的研究較少?；诖?，本文綜述了PAH合并ID的現狀、機制、治療研究進展，以期為PAH合并ID的診治提供借鑒。

1 PAH的定義及診斷標準

PAH是一種以肺動脈壓力持續升高和肺血管重構為主要特征的惡性進展性心血管疾病，其血流動力學診斷標準為：海平面狀態下、靜息時右心導管檢查（right heart catheterization，RHC）測量的平均肺動脈壓（mean pulmonary artery pressure，mPAP）≥25 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），同時肺小動脈楔壓（pulmonary artery wedge pressure，PAWP）≤15 mmHg及肺血管阻力（pulmonary vascular resistance，PVR）＞3 Wood單位［9］。2018年第六屆世界PH學術會議將診斷PH的mPAP閾值調整為＞20 mmHg，即將mPAP處于21～24 mmHg的患者也診斷為PAH［10］，因為已有研究表明，即使各種類型PH患者mPAP處于輕度升高狀態（即mPAP處于21～24 mmHg），其病死率也會增加［11］?！?022 ESC/ERS肺高血壓診斷和治療指南》［12］將PAH的血流動力學診斷標準更改為：海平面狀態下、靜息時RHC測量的mPAP＞20 mmHg，同時PAWP≤15 mmHg及PVR＞2 Wood單位。

2 ID的定義及其對PAH患者的影響

國際上常采用血清鐵蛋白（serum ferritsn，SF）及轉鐵蛋白飽和度（transferrin saturation，TSAT）評估鐵狀態［13-14］。而心血管疾病領域常用的ID定義來自一項關于心力衰竭的大型隨機對照試驗，即SF＜100 μg/L，或SF為100～299 μg/L且TSAT＜20%［15］。ID可以根據其特征分為絕對性ID以及功能性ID，其中絕對性ID是鐵攝入量不足、吸收受損或慢性失血導致的鐵儲存不足，與全身鐵供應減少相關；功能性ID指循環鐵減少，可能與多數心血管疾病中的持續炎癥狀態相關［16-18］。

研究顯示，PAH患者肺血管病變的特征為不同程度的血管周圍炎癥細胞浸潤，包括T淋巴細胞、B淋巴細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞及肥大細胞，而血管周圍炎癥可導致肺血管重塑［19］。COTRONEO等［20］研究顯示，喂食缺鐵飲食的小鼠表現出明顯的肺血管重塑。FRISE等［21］研究顯示，缺氧時合并ID的PH患者肺動脈收縮壓（pulmonary artery systolic pressure，PASP）上升幅度大于未合并ID的PH患者，而靜脈輸注鐵劑后，合并ID的PH患者PASP降低幅度大于未合并ID的PH患者，提示ID或可加重PAH患者缺氧時的肺血管收縮及肺血管重塑。

全身鐵水平由膜鐵轉運蛋白（ferroportin，FPN）及鐵調素通過調節鐵吸收和循環釋放（部位分別為腸道和脾臟）調控，其中FPN存在于肺動脈平滑肌細胞（pulmonary arterial smooth muscle cell，PASMC）中，并受鐵調素自主調節［22］。LAKHAL-LITTLETON等［22］研究顯示，在全身鐵水平處于參考范圍且不合并貧血的情況下，敲入fpnC326Y基因的模型小鼠PASMC內鐵調素-FPN軸失調，導致ID，進而導致小鼠發生PAH及右心衰竭，提示ID可誘發PAH。

多項研究表明，無論是否存在貧血，ID均可導致PAH患者6分鐘步行距離（6-minute walking distance，6MWD）變短、N末端腦鈉肽前體（N terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）水平升高、心臟指數（cardiac index，CI）降低、mPAP升高、NYHA分級變差，提示ID可降低PAH患者運動能力及心功能［23-26］。

3 PAH合并ID的現狀、機制、治療

3.1 PAH合并ID的現狀

研究顯示，43%～45%的特發性肺動脈高壓（idiopathic pulmonary arterial hypertension，IPAH）患者和46%的系統性硬化癥相關PAH患者存在ID［14，24］。一項回顧性研究選取了251例PAH患者，并根據PAH分型將其分為IPAH組、先天性心臟病相關肺動脈高壓（pulmonary arterial hypertension associated with congenital heart disease，CHD-PAH）組、結締組織病相關肺動脈高壓（connective tissue disease-associated pulmonary arterial hypertension，CTD-PAH）組、慢性血栓栓塞性肺動脈高壓（chronic thromboembolic pulmonary hypertension，CTEPH）組，結果顯示，四組均有患者發生ID，且CTD-PAH組ID發生率最高，為69.6%，CTEPH組ID發生率最低，為19.6%［27］。另一項研究納入了153例CHD-PAH患者，并根據ID發生情況將其分為ID組（60例）和非ID組（93例），結果顯示，ID組女性占比、NT-proBNP水平、舒張期右心室內徑/左心室內徑高于非ID組，6MWD短于非ID組，肌酐水平低于非ID組；且女性、6MWD是CHD-PAH患者發生ID的影響因素［23］。MARTENS等［28］在一項隊列研究中發現，PAH合并ID患者多為女性，且舒張壓、鈉水平較低，心率較快，同時NT-proBNP、C反應蛋白較高。

綜上，ID在PAH患者中較常見，且不同類型PAH患者ID發生率不同。

3.2 PAH合并ID的機制

3.2.1 炎癥

研究顯示，先天性免疫細胞和適應性免疫細胞會在重塑的肺動脈周圍聚集并釋放炎癥遞質，從而導致炎癥反應［29］，而炎癥是PAH的一個突出特征［30］，且所有類型的PAH血管病變與炎癥細胞浸潤有關［31］。研究顯示，炎癥可降低血清鐵水平［32］。還有研究顯示，PAH可引起血清IL-6水平升高［33］，繼而促進轉錄激活因子（signal transducer and activator of transcription，STAT）3與鐵調素啟動子結合，進而增加鐵調素水平，抑制腸道對鐵的攝取，并促進機體儲存鐵的釋放，最終導致ID［34］。

3.2.2 BMP-Smad信號通路被抑制

鐵調素是鐵代謝的主要調節因子，其在肝臟中的表達主要受BMP-Smad信號通路的調控，參與這一通路的受體被稱為激活素受體樣激酶（activin receptor-like kinase，ALK），其可分為骨形態發生蛋白Ⅰ型受體（bone morphogenetic protein type-Ⅰ receptor，BMPR-Ⅰ）和骨形態發生蛋白Ⅱ型受體（bone morphogenetic protein type-Ⅱ receptor，BMPR-Ⅱ）［35］。其中BMPR-Ⅱ可抑制平滑肌細胞和內皮細胞的增殖和遷移，并阻止新內膜的形成。研究顯示，遺傳性肺動脈高壓（heritable pulmonary arterial hypertension，HPAH）患者與IPAH患者存在BMPR-Ⅱ基因突變，且BMPR-Ⅱ表達水平降低［36］。還有研究顯示，即便是未合并BMPR-Ⅱ基因突變的PAH患者，其肺組織BMPR-Ⅱ表達水平也降低［37］。PAH患者可能由于BMP-Smad信號通路被抑制而發生鐵代謝異常，進而發生ID。

3.2.3 線粒體功能障礙

生物體在低氧狀態下會發生能量代謝途徑的轉換，即從有氧呼吸途徑轉換為糖酵解途徑，然而PAH患者會在常氧狀態下發生能量代謝途徑的轉換，此轉換稱為“Warburg效應”［38］，其甚至可以發生在較高氧濃度條件下［39］。Warburg效應除了會導致能量生產效率降低外，還會導致活性氧（reactive oxygen species，ROS）產生增加［40］。線粒體的信號傳導和內部調節主要依賴ROS，但ROS過量產生可導致線粒體功能障礙［41］，而線粒體是鐵利用和積累的主要樞紐［42］。因而PAH患者的線粒體功能障礙可導致鐵代謝異常，進而引起ID。

3.2.4 缺氧

缺氧狀態下肺血管收縮和肺血管重塑可引起PAH［43］。在PAH患者中，低氧血癥可導致紅細胞增多癥，進而導致ID［15，44］。在生物體中，細胞和組織對氧氣的利用受缺氧誘導因子（hypoxia inducible factor，HIF）的調節［45-46］，而HIF同時也是肺血管重塑的關鍵調節因子［47-50］。全身性HIF途徑的激活既能夠抑制鐵調素的生成［51］，又對機體各部位鐵含量發揮調控作用：在星形膠質細胞中可降低鐵含量，在腸道細胞中誘導鐵吸收相關基因的表達，從而促進鐵的攝?。?2］。鐵在脯氨酰羥化酶結構域誘導蛋白酶體降解HIF的過程中發揮著重要作用［53］。綜上，HIF在PAH和鐵代謝中均起重要作用，而缺氧可激活HIF通路，繼而引發鐵代謝異常，導致ID。

3.3 PAH合并ID的治療

3.3.1 口服鐵劑

目前可用的幾種口服鐵劑的鐵元素含量各不相同，分別為硫酸亞鐵（20%）、葡萄糖酸亞鐵（33%）、富馬酸亞鐵（12%）、麥芽酚鐵（非鐵鹽，穩定的新型化合物，其含有的鐵元素可以被腸道吸收并且僅吸收所需要的鐵量）［54］。但前三種口服鐵劑耐受性差［55］，尚未見相關研究采用上述三種藥物對PAH患者進行補鐵治療。研究表明，PAH合并ID患者持續口服麥芽酚鐵（30 mg/次，2次/d）12周后，其血紅蛋白、TSAT、SF升高，6MWD延長，NT-proBNP降低［6］。GHIO等［7］研究顯示，IPAH合并ID患者口服Sucrosomial膠囊（30 mg/次，1次/d）進行補鐵治療16周后，其鐵蛋白及紅細胞升高，6MWD延長，PASP降低。

胃腸道反應是所有口服鐵劑最常見的不良反應，癥狀包括惡心、黑便、脹氣、便秘、金屬味及嘔吐［56-57］。一項納入超過10 000例患者的系統回顧研究顯示，硫酸亞鐵組、富馬酸亞鐵組以及葡萄糖酸亞鐵組中分別有32.3%、47.0%、30.9%的患者出現了胃腸道反應，而腸溶包衣似乎可以改善上述不良反應，但腸溶包衣可能影響腸道鐵吸收［57］。一項系統評價比較了口服硫酸亞鐵與靜脈輸注鐵劑治療缺鐵性貧血患者的效果，結果顯示，口服硫酸亞鐵組胃腸道反應發生率高于靜脈輸注鐵劑組［56］。

3.3.2 靜脈補鐵

VIETHEN等［8］研究發現，PAH合并ID患者（伴或不伴有貧血）靜脈輸注羧基麥芽糖鐵（ferric carboxymaltose，FCM）2個月后，其SF、TSAT、血紅蛋白明顯升高，平均紅細胞體積明顯增大，6MWD明顯延長，提示靜脈補鐵可減輕PAH合并ID患者ID癥狀，提高患者運動能力。RUITER等［26］、HOWARD等［58］研究也得出了相似的結果。

靜脈補鐵可以避免口服鐵劑吸收不良以及相關胃腸道反應，但其可能引發過敏反應或者輸液反應，癥狀包括蕁麻疹、面部潮紅、心悸或肌痛，其中過敏反應相對罕見，且多見于靜脈輸注右旋糖酐鐵的患者［59］。此外，靜脈補鐵可能加速腎臟損傷，其可通過向致病菌提供鐵而促進感染的發生，還可通過誘發氧化應激而引起動脈粥樣硬化及內皮損傷［60］。一項回顧性研究表明，靜脈輸注右旋糖酐鐵、阿魏木醇、葡萄糖酸鐵和蔗糖鐵的患者過敏反應發生風險比靜脈輸注FCM的患者分別高12.0、5.0、2.0、1.5倍［27］。

4 小結及展望

綜上所述，ID在PAH患者中較常見，且不同類型PAH患者ID發生率不同，而炎癥、BMP-Smad信號通路、線粒體功能紊亂、缺氧均可導致PAH患者發生ID。目前可采用口服鐵劑、靜脈補鐵治療PAH合并ID患者，其可有效減輕患者ID癥狀，提高患者運動能力，但需要注意相關不良反應。值得注意的是，目前相關研究對于ID的定義不完全相同，但基本均涉及了SF與TSAT兩個指標。多項研究已表明，補鐵會改變腸道微生物菌群，促進致病性腸桿菌的生長，抑制保護性乳酸桿菌和雙歧桿菌的生長［61］。補鐵還可能加重炎癥反應并導致機會性感染，從而導致疾病惡化［62］。因此，PAH合并ID患者的補鐵治療仍需進一步研究。此外，目前關于PAH合并ID的研究較少，其具體發生機制尚未完全明確，未來應著重研究PAH合并ID的病理生理機制，逐步實現以鐵途徑為靶點治療PAH的可能，從而為PAH的診治提供新思路及突破點。

作者貢獻：戴海龍進行文章的構思與設計、文章的可行性分析，負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責、監督管理；任韜婕進行文獻/資料收集、整理，撰寫論文；任韜婕、戴海龍進行論文的修訂。

本文無利益沖突。