2023年中國乳腺癌重要臨床研究成果及最新進展

張 琪，修秉虬，吳 炅，2

1.復旦大學附屬腫瘤醫院乳腺外科，復旦大學上海醫學院腫瘤學系，上海 200032；

2.中國上海腫瘤醫學協同創新中心，上海 200032

乳腺癌是威脅女性健康的首位惡性腫瘤［1］，中國女性乳腺癌每年新發病例數約42萬例，死亡病例12萬例［2］，乳腺癌防治工作任重而道遠。如何有效地治療乳腺癌，延長患者的生存期，同時改善患者的生活質量，始終是乳腺癌臨床研究的重要目標。在過去的一年里，中國乳腺癌診治領域涌現出眾多高質量的臨床研究，取得卓越成果，對臨床治療格局產生了深遠的影響。本文將從外科治療、人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陽性型乳腺癌、三陰性乳腺癌（triplenegative breast cancer，TNBC）、激素受體（hormone receptor，HR）陽性型乳腺癌和BRCA突變乳腺癌等5個方面，回顧2023年中國乳腺癌領域已發表的重要臨床研究結果，探討臨床診治發展的新方向，為后續研究提供參考。

1 乳腺癌淋巴結外科領域的重要臨床研究進展

乳腺癌區域淋巴結的處理是外科手術治療的熱點問題之一，如何準確地評估早期乳腺癌患者新輔助治療后腋窩狀態，探索豁免腋窩淋巴結清掃術（axillary lymph node dissection，ALND）的可行性和腫瘤學安全性，是當前乳腺外科臨床研究的一個重要方向［3-4］。靶向腋窩淋巴結清掃（targeted axillary dissection，TAD）是指在新輔助治療前，在超聲引導下將標記夾放置于穿刺活組織病理學檢查證實陽性的腋窩淋巴結，新輔助治療后行前哨淋巴結活檢，并同時切除標記的活檢陽性淋巴結［5］。由復旦大學附屬腫瘤醫院開展的一項單中心前瞻性臨床試驗，探討了新輔助化療后非放射性TAD用于淋巴結陽性乳腺癌患者的臨床可行性和腫瘤學安全性［6］。研究納入了353例cT1-4N1-3M0期的乳腺癌患者，患者預先接受了陽性淋巴結標記。新輔助治療后，在322例符合條件的患者中，85例直接行ALND，85例僅行TAD，152例行TAD+ALND。結果顯示，TAD假陰性率為12.2%（95% CI：6.0%～21.3%），其中基線cN1期患者假陰性率降至6.0%（95% CI：1.7%～14.6%）。與單一示蹤劑相比，雙示蹤劑對降低非放射性TAD的假陰性率效果有限。中位隨訪36.6個月，TAD組的3年無淋巴結復發率為100.0%，ALND組為98.7%。TAD組患者的無進展生存（progression-free survival，PFS）率同樣顯著優于ALND組患者（3年PFS率為98.8%vs89.9%，P=0.022）。該臨床試驗提示，非放射性TAD作為新輔助治療后腋窩分期的微創方法，具有臨床可行性和安全性，適用于活檢證實初始cN1期患者，可以避免ALND導致的并發癥，使患者切實獲益。

對側預防性乳房切除術（contralateral prophylactic mastectomy，CPM）也是近年來臨床討論的熱點問題之一，但目前指南對于CPM的實施尚缺乏明確指導。BRCA基因胚系突變是對側乳腺癌發生的主要危險因素之一，CPM可顯著降低BRCA致病變異攜帶者對側乳腺癌發生風險（＞90%），尤其對于早期乳腺癌年輕患者［7］。但如何選擇合適的患者進行CPM仍缺乏具體參考。針對這一問題，北京大學腫瘤醫院解云濤教授團隊建立并驗證了全球首個BRCA致病突變攜帶者對側乳腺癌風險預測模型BRCACRisk［8］。該研究使用491例BRCA致病突變攜帶者作為建模隊列，根據多因素比例風險回歸分析結果建立對側乳腺癌風險預測列線圖，另外205例作為獨立驗證隊列。對建模隊列中位隨訪7.0年后，發生對側乳腺癌66例。根據多因素比例風險回歸分析，最終篩選出4個因素與對側乳腺癌風險顯著相關并被納入BRCA-CRisk預測模型的建立：首次發生乳腺癌年齡較?。ㄟB續變量，P=0.002）；乳腺癌和（或）卵巢癌一級家族史（風險比為1.89，95% CI：1.16～3.08，P=0.011）；BRCA基因3'區附近變異（風險比為2.01，95% CI：1.23～3.30，P=0.006）；內分泌治療（風險比為0.54，95% CI：0.33～0.88，P=0.013）。對于BRCA致病突變攜帶者，該模型預測對側乳腺癌5和10年累積風險真假陽性率曲線下面積分別為0.775和0.702，驗證隊列為0.750和0.691。BRCA-CRisk可以準確地預測BRCA致病突變攜帶者發生對側乳腺癌10年絕對累積風險，可作為臨床醫師和患者作出是否需要行CPM決策的重要參考工具。

2 HER2陽性乳腺癌重要臨床研究進展

HER2陽性乳腺癌約占所有乳腺癌類型的20%，具有侵襲性強、預后差等特點，抗HER2靶向藥物的應用可改善HER2陽性患者的生存，但仍有部分患者在治療過程中發生耐藥，需要新型藥物來不斷改善療效。吡咯替尼是中國自主研發的一種小分子、不可逆性口服酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI），可與HER1/HER2/HER4的細胞內激酶區腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）結合位點共價結合，阻斷下游信號轉導通路激活，從而抑制腫瘤生長［9］。

PHILA研究［10］是一項雙盲、多中心、隨機對照的Ⅲ期臨床試驗，旨在評估吡咯替尼+曲妥珠單抗+多西他賽（PyHT）方案一線治療HER2陽性轉移性乳腺癌的療效和安全性。該研究共入組590例患者，中位隨訪時間15.5個月。結果顯示，吡咯替尼治療組對比安慰劑組中位PFS顯著延長（24.3個月vs10.4 個月，HR=0.41，95%CI：0.32～0.53，P＜0.001）。在安全性方面，吡咯替尼治療組的297例患者中，有267例（90%）報告了3級及以上的治療相關不良事件，安慰劑組這一比例為76%（224/293），吡咯替尼組無治療相關死亡病例，對照組有1例治療相關死亡（＜1%，糖尿病高滲性昏迷）。PHILA研究是首個將大分子單抗和小分子TKI聯合用于HER2陽性晚期乳腺癌一線治療的臨床試驗，為抗HER2一線治療提供了新思路。

在HER2陽性晚期乳腺癌后線治療方面，吡咯替尼同樣顯示出良好的療效。PICTURE研究［11］是一項單臂、多中心、Ⅱ期臨床研究，旨在探索在曲妥珠單抗原發性耐藥的晚期HER2陽性乳腺癌患者中，吡咯替尼聯合卡培他濱治療方案的療效和安全性。該研究共入組100例患者，中位隨訪20.1個月，總人群的中位PFS為11.8個月（95% CI：8.4～15.1），客觀有效率為70.0%。中位緩解時間為13.8個月，疾病控制率（disease control rate，DCR）為87.0%。安全性方面，最常見的≥3級治療緊急不良事件是腹瀉（24.0%），沒有發生與治療相關的死亡。該研究結果提示，吡咯替尼聯合卡培他濱方案在晚期HER2陽性乳腺癌患者治療中效果良好，有望成為曲妥珠單抗原發性耐藥患者的另一治療選擇。另一項由中山大學腫瘤防治中心主導開展的單臂、多中心Ⅱ期前瞻性臨床研究，探索了吡咯替尼聯合長春瑞濱治療HER2陽性經治轉移性乳腺癌的可行性［12］。該研究入組了39例接受過曲妥珠單抗或曲妥珠單抗聯合帕妥珠單抗治療的HER2陽性轉移性乳腺癌患者，中位隨訪時間為16.3個月（95% CI：5.3～27.2）。中位PFS為6.4個月（95% CI：4.0～8.8）?？傮w緩解率（objective response rate，ORR）為43.6% （95%CI：27.8%～60.4%），DCR為84.6%（95% CI：69.5%～94.1%），提示吡咯替尼聯合長春瑞濱可作為晚期HER2陽性乳腺癌的二線替代方案。

HR陽性/HER2陽性乳腺癌約占所有乳腺癌的10%，對于這一類型的轉移性乳腺癌患者，抗HER2靶向治療聯合化療是一線治療方案。既往研究［13］表明，在HR陽性患者中，化療相比內分泌治療的毒性發生率更高，需要繼續探索毒性更低的治療方案以提高患者的生活質量。PLEHERM研究［14］是一項單臂、多中心Ⅱ期臨床研究，入組了53例HR陽性/HER2陽性轉移性乳腺癌患者，入組患者接受吡咯替尼聯合來曲唑治療。中位隨訪時間11.6個月，臨床獲益率（clinical benefit rate，CBR）為71.7%（95%CI：57.7%～83.2%），ORR為64.2%（95% CI：49.8%～76.9%）。中位PFS為13.5個月（95%CI：10.7～18.7）。安全性方面，最常見的≥3級不良反應事件是腹瀉（18.9%），1例患者因不良事件而停止治療，無治療相關死亡的發生。該試驗結果提示，吡咯替尼聯合來曲唑可能成為HR陽性/HER2陽性轉移性乳腺癌患者一線治療的“去化療”方案，為這一類型患者提供新的治療選擇。另一項PLEASURABLE 研究［15］于2023年美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年會上報告了初步結果。該研究探索了吡咯替尼、達爾西利聯合內分泌治療的免化療純口服治療方案在三陽性轉移性乳腺癌患者治療中的有效性和安全性。結果顯示，該方案的ORR為68.1%，DCR達100.0%，需要等待PFS等數據的揭示，為晚期三陽性患者“去化療”進一步增加證據。

3 TNBC重要臨床研究進展

TNBC占所有侵襲性乳腺癌的15%，具有復發風險高和患者預后差等特點。TNBC對后線標準化療的應答率只有5%～10%，且治療選項有限，亟待探索新的治療策略和方案［16］。2019年，復旦大學腫瘤醫院邵志敏教授團隊根據TNBC不同基因特征，將TNBC分為免疫調節型（immunomodulatory subtype，IM）、腔面/雄激素受體型（luminal androgen receptor subtype，LAR）、基底/免疫抑制型（basal-like immunosuppressed，BLIS）、間質型（mesenchymal-like subtype，MES）共4個亞型，在國際上首次提出“復旦分型”標準［17］。FUTURE臨床試驗［18］是一項Ⅱ期前瞻性傘形臨床試驗，共納入141例轉移后三線治療失敗TNBC患者，根據“復旦分型”及基因組特征，分入7個平行組給予不同的靶向藥物方案進行治療：① 吡咯替尼聯合卡培他濱；② 雄激素受體抑制劑為主的治療；③ 程序性死亡受體-1（programmed death-1，PD-1）單抗聯合白蛋白結合型紫杉醇；④ 多腺苷二磷酸核糖聚合酶［poly(ADP-ribose) polymerase，PARP］抑制劑為主的治療；⑤ 血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）/血管內皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）抑制劑為主的治療；⑥VEGFR抑制劑為主的治療；⑦ 哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制劑聯合白蛋白結合型紫杉醇。結果顯示，42例患者確認達到客觀緩解（29.8%，95% CI：22.4%～38.1%）。68例（48.2%，95%CI：39.7%～56.8%）患者實現了疾病控制。中位隨訪時間18.3個月（95% CI：16.7～19.9），中位PFS為3.4個月（95% CI：2.7～4.2），中位總生存10.7個月（95% CI：9.1～12.3）?；蚪M學結合臨床病理學分析結果表明，臨床及基因組參數與治療效果顯著相關。FUTURE臨床試驗結果證明，TNBC精準分型策略可以有效地入組適宜患者，獲得確切療效，為未來的臨床探索提供方向。近期公布結果的FUTURE-SUPER試驗［19］是針對晚期TNBC一線治療的隨機對照傘型Ⅱ期臨床試驗，在中位隨訪22.5個月后，精準治療組的中位PFS顯著長于對照組（11.3個月vs5.8個月），其中，IM亞型是中位PFS獲益幅度最大的亞型，絕對獲益高達8.6個月（15.1個月vs6.5個月），也是目前已知的全球最佳生存獲益。該研究進一步評估了基于分子亞型和基因組標志物的精準治療在晚期TNBC一線治療中的療效，充分證實了基于“復旦分型”開展一線精準治療的有效性和安全性，將對晚期TNBC的治療格局產生深遠的影響。

對于部分早期或局部晚期的TNBC，術前新輔助治療仍是首要選擇［20］。新輔助治療可以使患者獲得手術或保乳機會，還可以根據療效指導術后輔助治療。KEYNOTE-522、IMpassion031研究證實，免疫檢查點抑制劑帕博利珠單抗、阿替利珠單抗聯合化療術前新輔助治療可顯著提高早期TNBC的療效［21-22］?？ㄈ鹄閱慰故侵袊械拿庖邫z查點抑制劑，是一種完全人源化的結合PD-1的高親和力單克隆抗體，目前已在肺癌、肝癌、食管癌、鼻咽癌以及淋巴瘤等多個瘤種中獲批適應證［23-24］。由河南省腫瘤醫院開展的一項單臂、開放標簽、Ⅱ期臨床研究，首次探討了早期TNBC術前使用卡瑞利珠單抗＋白蛋白結合型紫杉醇＋表柔比星新輔助治療的有效性和安全性［25］。研究共入組39例患者，主要研究終點為完全病理學緩解率（pathological complete response，pCR），次要研究終點包括安全性、ORR、PFS等。結果顯示，25例患者獲得pCR，pCR率為64.1%（95% CI：47.2%～78.8%）。ORR達89.7%（95% CI：74.8%～96.7%），其中部分緩解患者35例。安全性方面，30例患者（76.9%）發生3或4級治療相關不良事件，沒有治療相關的死亡事件。該研究結果表明，術前采用卡瑞利珠單抗＋白蛋白結合型紫杉醇＋表柔比星新輔助治療對早期TNBC具有良好的療效，且安全性可控，可成為新的治療選擇。

免疫治療在晚期TNBC治療中也顯示出良好的效果。由中國人民解放軍總醫院江澤飛教授牽頭開展的TORCHLIGHT研究是一項多中心、Ⅲ期隨機對照臨床試驗，旨在評估特瑞普利單抗聯合納米白蛋白結合型紫杉醇（nanoparticle albumin-bound-paclitaxel，nab-P）治療轉移性或復發性TNBC的療效和安全性［26］。結果顯示，與對照組相比，特瑞普利單抗聯合nab-P可顯著延長程序性死亡受體配體-1（programmed death ligand-1，PD-L1）陽性人群的PFS（8.4 個月vs5.6個月），將疾病進展或死亡風險降低35%（風險比為0.65，95% CI：0.470～0.906；P=0.010 2）。在意向性治療（intention-to-treat，ITT）人群中，PFS也有相似的改善趨勢。在總生存（overall survival，OS）方面，PD-L1陽性和ITT人群中均觀察到治療組患者有明顯獲益。其中PD-L1陽性人群中，兩組患者中位OS分別為32.8和19.5個月（風險比為0.62，95% CI：0.414～0.914；P=0.014 8）；ITT人群中，中位OS分別為33.1和23.5個月（風險比為0.69，95% CI：0.513～0.932；P=0.014 5）。安全性方面，兩組患者在治療期間出現的不良事件和死亡事件的發生率相似。TORCHLIGHT研究結果提示，特瑞普利單抗聯合nab-P可顯著改善PD-L1陽性轉移性或復發性TNBC患者的PFS，且安全性可控，進一步驗證了化療聯合免疫檢查點抑制劑治療晚期TNBC的臨床價值?？贵w藥物偶聯物（antibody-drug conjugate，ADC）的迅速發展也在改變TNBC的治療格局。戈沙妥珠單抗（sacituzumab govitecan，SG）是一種由人源化Trop-2單抗與細胞毒性小分子藥物SN-38通過可裂解連接子鏈接而成的ADC，可實現高精準度、高療效、高安全耐受性的治療［27］。IMMU-132-01、ASCENT研究均證實了SG對TNBC良好的療效和安全性，但這些研究所入組的亞洲患者不足5%［28-29］。為進一步探索SG在中國TNBC患者中的療效和安全性，徐兵河院士牽頭開展了一項名為EVER-132-001［30］的Ⅱb期、多中心、單臂臨床研究。研究者從全國15個研究中心入組晚期TNBC女性患者80例（中位年齡47.6歲），既往接受過至少二線（中位四線）化療失敗，接受SG治療直至疾病進展或毒性反應無法耐受。結果顯示，80例患者完成SG中位劑量16劑（2～26）和中位8個（1～13）治療周期的治療。ORR為38.8%（95% CI：28.06%～50.30%），臨床獲益率為43.8%（95%CI：32.68%～55.30%），中位緩解持續期5.59個月（95% CI：5.585～未達終點），中位PFS僅5.55個月（95% CI：4.14～未達終點）。與既往的ASCENT研究、IMMU-132-01研究療效保持了良好的一致性。在安全性方面，≥3級治療相關不良反應（treatment emergent adverse event，TEAE）的發生率為71.3%，僅1例患者因SG相關TEAE停藥。提示SG在中國晚期轉移性TNBC患者中具有良好獲益，且耐受性良好，可作為新的治療選擇。

4 激素受體陽性乳腺癌重要的臨床研究進展

對于HR陽性乳腺癌，如何確定輔助治療的策略、是否可以使部分低風險患者豁免化療，始終是臨床關注的重要問題之一。北京大學腫瘤醫院牽頭開展的一項多中心、前瞻性研究，旨在探究術前內分泌治療預后指數（preoperative endocrine prognostic index，PEPI）在ER≥50%陽性/HER2陰性患者輔助治療中的預后預測價值［31］。研究共入組410例絕經后的早期乳腺癌患者，術前均接受4個月的新輔助內分泌治療，在352例納入分析的患者中，9例獲得pCR，128例PEPI=0，56例PEPI=1，這些患者接受術后輔助內分泌治療。其余PEPI≥2的患者由醫師選擇是否接受輔助化療。中位隨訪60個月后，PEPI為0～1或pCR患者的5年無復發生存率明顯優于PEPI≥2的患者（99.5%vs93.7%，P=0.028）。在PEPI≥2的患者中，接受術后輔助化療并未顯示出明顯的生存獲益。該結果提示，對于術前新輔助內分泌治療反應較好、復發風險低、絕經后的這類患者，可以安全地豁免化療，以提高患者的生活質量。

對于晚期HR陽性乳腺癌患者，內分泌治療耐藥是主要難題之一。CDK4/6抑制劑聯合內分泌治療作為一線和二線治療已被證明可以改善HR陽性/HER2陰性晚期乳腺癌患者的生存結果［32］。達爾西利是一款新型CDK4/6抑制劑，在Ⅲ期臨床試驗DAWNA-1［33］中，與氟維司群聯合治療可延長HR陽性/HER2陰性晚期乳腺癌內分泌治療耐藥患者的PFS。DAWNA-2［34］是一項多中心、隨機對照、雙盲的Ⅲ期臨床試驗，旨在評估達爾西利聯合來曲唑或阿那曲唑一線治療HR陽性/HER2陰性晚期乳腺癌的療效和安全性。研究納入456例患者，其中達爾西利聯合內分泌治療組303例，安慰劑聯合內分泌治療組153例，中位隨訪時間21.6個月。結果顯示，達爾西利組的中位PFS為30.6個月（95% CI：30.6～未達到），安慰劑組為18.2個月（95% CI：16.5～22.5），達爾西利可以降低49%的疾病進展或死亡風險（風險比為0.51，95% CI：0.38～0.69，P＜0.000）。達爾西利組的ORR為57.4%，相較于對照組提高了10%。安全性方面，達爾西利的不良事件與既往研究中報道的相似，并未出現新的安全性事件。研究組主要不良事件為血液學毒性。因不良反應而減量（32%）和中斷治療的比例較低（4%），顯示出達爾西利有較好的耐受性。此外，DAWNA-2入組了39.6%的絕經前（含圍絕經期）患者，入組人群更貼近中國乳腺癌患者的發病特征，為探索中國HR陽性/HER2陰性晚期乳腺癌患者的治療策略提供了更多可能。

5 BRCA突變乳腺癌重要臨床研究進展

BRCA1/2基因是目前已知最主要的乳腺癌易感基因，BRCA1/2基因突變會導致乳腺癌患病風險增加，且預后相對較差［35］。針對DNA損傷修復機制的靶向治療是近年來研究的熱點，以他拉唑帕利和奧拉帕利為代表的PARP抑制劑已被美國FDA批準用于攜帶胚系（germlineBRCA，gBRCA）1/2突變的HER2陰性局部晚期或轉移性乳腺癌的治療［36-37］。但PARP抑制劑用于中國乳腺癌患者的療效及安全性如何，仍需要更多臨床證據。BGB-290-201研究［38］是一項開放標簽、單臂的Ⅱ期臨床研究，在中國25家中心開展，旨在探索帕米帕利用于攜帶gBRCA突變晚期或轉移性TNBC和HR陽性/HER2陰性乳腺癌患者的療效和安全性。研究入組88例HER2陰性、二線經治以內的gBRCA突變乳腺癌患者 ，其中TNBC 62例，HR陽性/HER2陰性26例。受試者接受帕米帕利60 mg口服，每天2次，連續28天。結果顯示，TNBC隊列中，ORR為38.2%（95% CI：25.4%～52.3%），中位反應持續時間為7.0個月（95% CI：3.9～不可估計）；HR陽性/HER2陰性隊列中，ORR為61.9%（95% CI：38.4%～81.9%），中位反應持續時間為7.5個月（95% CI：5.6～14.8）。最常見的≥3級的治療期間不良事件是血液學事件（貧血、中性粒細胞計數減少和白細胞計數減少）。BGB-290-201研究進一步確認了PARP抑制劑用于中國人群的治療效果和安全性，對晚期HER2陰性攜帶gBRCA1/2突變的乳腺癌患者，帕米帕利將會是一個理想的治療選擇。

6 小結與展望

在過去的1年中，中國乳腺癌臨床治療領域較2022年［39］取得了多項突破性進展。外科降階梯治療的持續探索將不斷提高患者的生活質量?？笻ER2靶向治療的持續發展，尤其是TKI藥物吡咯替尼的研發與應用，將為各個階段的HER2陽性乳腺癌患者提供新的治療選擇。TNBC分型治療、免疫治療和靶向治療的一系列進展，將明顯推進乳腺癌患者的精準治療，使患者生存獲益最大化。對于HR陽性乳腺癌患者，豁免化療以及內分泌耐藥后的治療選擇仍是研究重點。值得一提的是，中國原研藥在眾多臨床試驗中表現亮眼，吡咯替尼、達爾西利、帕米帕利等藥物的良好療效也在改變國內甚至世界范圍內的乳腺癌治療格局。在未來，越來越多的優秀臨床試驗將為乳腺癌診治提供新方向，促進中國乳腺癌綜合治療水平的提高和新型抗腫瘤藥物的發展，進一步延長患者的生存期，提高患者的生活質量。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：

張 琪：資料收集，文章撰寫與修改。

修秉虬：資料收集，文章撰寫。

吳 炅：主題指導，文章撰寫與修改。