腸道菌群與多囊卵巢綜合征發生發展的研究進展

方潔，劉海燕

(1.承德醫學院研究生學院,承德 067000;2.河北省滄州中西醫結合醫院中醫婦科,滄州 061000)

多囊卵巢綜合征(PCOS)是女性臨床最常見的生殖內分泌疾病,育齡期女性發病率為5%～20%[1],其主要的臨床表現為稀發排卵、閉經,甚則不孕,常常伴有多毛及痤瘡等,而且與肥胖、胰島素抵抗(IR)及抑郁發生密切相關。遠期可能會增加子宮內膜癌、2型糖尿病、心腦血管疾病及非酒精性肝硬化等多種疾病發生的風險。目前,PCOS發生的病理機制尚未明確,可能與遺傳、高雄激素血癥(HA)、IR及炎癥等因素相關[2-3]。PCOS的臨床管理主要集中在降低血雄激素水平、改善IR、恢復排卵。二甲雙胍常常應用于IR的治療中,但是部分患者對其不耐受,出現較重的消化道副反應,2022年澳大利亞/芬蘭首次將肌醇作為替代二甲雙胍的二線選擇[4]。

腸道菌群是定植于人類消化道的所有微生物的總稱,其中細菌占大多數。腸道菌群通過物質交換和能量運輸為機體提供營養,在人體免疫功能調節、新陳代謝和營養物質轉化吸收中發揮重要作用。研究證實,腸道菌群異常參與了包括PCOS在內的多種疾病的發生發展。腸道菌群可通過介導慢性低度炎性反應、激發氧化應激狀態、誘導IR及影響雄激素代謝等途徑在PCOS的發生發展中發揮關鍵作用[5-6]。隨著研究的深入,腸道菌群及其代謝產物在PCOS中的作用將逐漸揭示,這可能為改善PCOS患者的治療提供新思路。Tremelen 等[7]首次提出PCOS與腸道菌群有關的假說,認為腸道菌群失衡與PCOS的臨床表現密切相關。臨床研究發現,腸道菌群失衡可能會對機體代謝、腸屏障完整性和免疫力產生不利影響[5]。此外,腸道細菌和宿主遺傳學之間的聯系逐漸被更多研究證實,腸道菌群作為外源性遺傳物質,不可避免地會與宿主自身的遺傳信息進行交流,從而改變宿主基因的表達,進而引發PCOS[8]。本文就目前腸道菌群介導PCOS發生發展潛在的作用機制,以及臨床表現與腸道微生態障礙關系等進行綜述,為后續腸道菌群應用于PCOS患者臨床癥狀及改善提供一個新的思路。

一、腸道微生態障礙可能通過炎癥和氧化應激參與PCOS的發生發展

1.低度炎癥介導:PCOS被認為與慢性低度炎癥密切相關,PCOS患者卵巢局部及胰島素靶組織和脂肪組織中通常聚集大量的促炎巨噬細胞,可分泌大量促炎因子并發生動態變化激活相應的信號通路,造成患者機體處于慢性低度炎癥狀態,機體處于這種慢性低度炎癥狀態又可反過來通過誘導氧化應激、干擾胰島素信號轉導、降低胰島素敏感性等途徑引發IR[9]。由此產生的高胰島素血癥干擾了卵泡的發育,同時促使卵巢的膜細胞產生過量的雄激素,或抑制雄激素芳香化為雌激素[10],從而加重了IR、HA及卵巢多囊樣改變的發生。研究發現,補充炎癥因子IL-22或者膽汁酸可促進白色脂肪組織棕色化、抑制卵巢局部的炎癥反應及提高能量代謝進而改善PCOS樣表型[11]。臨床研究進一步驗證了腸道菌群的改善可以有效降低PCOS患者的炎癥水平[12]。

2.氧化應激介導:氧化應激是指氧化劑和抗氧化劑之間的失衡以及活性氧(ROS)的過量產生。PCOS患者產生過量ROS,抗氧化能力逐漸降低,循環氧化應激生物標志物,如總抗氧化能力(TAC)、丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽(GSH)和谷胱甘肽過氧化物酶(GPx)等隨之產生動態變化[13-14],這表明氧化應激可能參與了PCOS發生發展的病理過程。研究發現,PCOS患者血清和卵泡液中SOD活性顯著降低[15]。Sun 等[16]研究發現,GPx1基因多態性與可能與中國女性PCOS風險密切相關。PCOS患者機體高血糖和促炎細胞因子又會對ROS狀態產生一定的協同作用[17]。同時,有研究證實,PCOS患者的氧化損傷程度和炎癥因子水平與雄激素水平呈正相關[18]。腸道菌群的異?？赡軐е挛改c道系統產生過多的ROS。此外還有研究發現,PCOS患者聯合服用維生素D和益生菌12周后,血漿氧化應激標志物TAC、GSH和MDA獲得了更有益的改善[19]。炎癥因子也可以刺激身體產生大量ROS,直接損傷對ROS敏感的胰島素β細胞,導致胰島素β細胞數量減少或功能喪失,進而導致IR的發生。研究證實,益生菌和合生元通過調節炎癥信號通路、產生抗氧化代謝產物和減少ROS來幫助改善全身炎癥狀態及腸道氧化應激水平[20],有效降低游離雄激素水平。Helli 等[12]研究發現,腸道菌群治療可能通過改善低度炎癥水平以及氧化應激狀態,在改善PCOS患者的高雄激素水平以及IR方面具有良好的潛力,可顯著提高男性精子濃度和活力,對于治療男性不育有較好的療效。

二、PCOS臨床表現與腸道微生態障礙的關系

1.HA與腸道微生態障礙:HA是PCOS的主要臨床特征之一,約50%以上的PCOS患者可能合并HA的發生[21]。HA的形成可能與下丘腦-垂體-卵巢軸、腎上腺功能、糖脂代謝異常[10,22]、腸道菌群失調[23-26]、慢性炎癥狀態[15]以及遺傳基因等密切相關[22]。以上這些因素最終可能導致了雄激素合成酶活性增強,雄激素結合減少,從而降低了雄激素的轉化水平。早在2012年Tremellen 等[7]便提出腸道菌群的失調可刺激卵巢分泌更多的雄激素。胎兒在發育過程中長期暴露于高雄激素環境可導致腸道菌群失調,從而增加患PCOS的風險[23]。血清睪酮(T)的濃度是對腸道菌群變化影響最大的臨床指標[24]。PCOS患者腸道菌群種類的豐富度與T水平、HA和多毛癥呈負相關[25]。Karamali 等[26]通過一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗發現,PCOS婦女補充益生菌12周后,可以改善血清總T和性激素結合球蛋白水平。研究發現,通過給予PCOS婦女補充維生素D和益生菌12周后,可以改善血清總T及多毛癥狀[19]。目前,對PCOS患者性激素水平紊亂和腸道菌群失調之間的上游靶點尚不清楚,可能存在雙向相互作用。

2.糖脂代謝異常與腸道微生態障礙:據報道,50%～70%的PCOS患者伴有IR和代償性高胰島素血癥[17]。三分之一患有PCOS的女性糖耐量受損,其中10%～70%患有2型糖尿病[27]。血脂異常者的患病率為健康人群的2.5～5.0倍[28]。IR降低了胰島素抑制脂肪酶的能力,導致游離脂肪酸水平升高,增加了PCOS患者肥胖和心血管疾病的風險。隨后,高胰島素血癥通過纖維蛋白溶解抑制脂肪分解,從而誘發動脈高血壓[29]。除此之外糖代謝異常還有可能惡化HA[10,24],降低子宮內膜容受性[30]。

腸道菌群失調可能參與了IR的發生和發展,有研究者通過觀測合并IR的PCOS患者(IR-PCOS)和不合并IR的PCOS患者(NIR-PCOS)腸道微生態,發現IR-PCOS患者的腸道微生態失衡更嚴重,且相較于NIR-PCOS組,擬桿菌屬細菌在IR-PCOS組中表達更高,IR、炎癥等臨床參數水平的升高與其豐度呈正相關,而與普雷沃氏菌等菌科細菌的豐度呈負相關[31]。

二甲雙胍作為目前治療PCOS的一線藥物,可以通過改變腸道微生物群來達到治療效果[32]。二甲雙胍治療可以改善肥胖大鼠的代謝紊亂,增加嗜粘蛋白-阿克曼氏菌、粘梭狀芽孢桿菌及糞球菌屬的豐度,腸道微生物群中多種代謝途徑顯著上調。2型糖尿病患者在二甲雙胍治療后,其嗜酸性痤瘡和產生短鏈脂肪酸的腸道微生物群(如雙歧桿菌和丁酸弧菌)的豐度升高。當二甲雙胍用于健康人群時,腸道微生物群的多樣性降低,一些機會性病原體增加[33],這可能是二甲雙胍引起與腹痛、腹脹、腹瀉及整體腹部不適相關的胃腸道副作用的原因[34]。Yde 等[35]研究發現,2型糖尿病和肥胖小鼠的飲食誘導模型中,乳雙歧桿菌B420菌株有助于改善IR和降低脂肪含量。益生菌、益生元和合生元的吸收可促進腸道微生物群落平衡和腸道pH值,改善脂質和淀粉代謝,改善腸道消化。研究發現,益生菌(包含合生元)攝入可以幫助改善PCOS患者的空腹血糖、空腹胰島素、體質量指數(BMI)水平,一定程度地改善PCOS患者的多毛癥狀、雄激素、血脂水平以及氧化應激的損傷程度[36]。

3.中樞神經異常與腸道微生態障礙:PCOS作為一種慢性疾病,具有長期性及易復性的特點,可能需要患者較為自律的自我管理,這給患者帶來了嚴重的心理負擔。PCOS患者可能大多伴隨多毛癥、痤瘡、閉經及不孕,使其承受更多來自社會、家庭、配偶的壓力,患者的生存質量也顯著下降[37]。有橫斷面研究發現,與未患PCOS的女性相比,PCOS患者患抑郁癥的風險更高[38]。PCOS的病理機制不僅限于下丘腦-垂體-卵巢軸的功能障礙,還涉及腦腸軸[39]。腦腸軸在信息交換系統中發揮著重要作用[40]。中樞神經系統和胃腸系統之間有一個復雜的雙向通信系統[41]。盡管其確切機制尚未完全了解,但腸道微生物群與大腦之間可能存在途徑,可能主要包括腸腦神經網絡直接刺激迷走神經網路[42]、下丘腦-垂體-腎上腺軸、腸道免疫系統、腸道細菌合成的一些神經遞質和神經調節因子,以及包括腸粘膜屏障和血腦屏障在內的屏障途徑等[43-44]。目前有限的研究證明改善腸道菌群可以有助于調節中樞免疫,但仍需要進一步驗證。

三、改善腸道微生態障礙可能成為治療PCOS的新思路

PCOS臨床癥狀以及并發癥往往伴隨患者終身,除了具有臨床復雜性之外,還是一種高度異質性的疾病。治療一般以緩解癥狀為目的,且治療應該秉持長期化、個性化、動態化的原則。目前,PCOS的治療手段以激素類、胰島素增敏劑類藥物為主。但是,根據多年的臨床實踐發現,PCOS治療過程中常見的副作用及局限性不可小覷,如口服避孕藥會引起惡心、頭痛和突破性出血,也會增加血栓風險;口服抗雄激素藥會導致頭暈、疲勞和胃腸道不適,也可能對肝功能產生不良影響;二甲雙胍最常見的副作用是胃腸道反應,如惡心、嘔吐和腹瀉,嚴重可導致乳酸性酸中毒;而排卵誘導藥物,可能會導致卵巢過度刺激或發生克羅米芬耐藥[45-46]。

隨著對腸道微生物群的不斷了解,使用微生物制劑或糞便移植(FMT)治療PCOS引起了廣泛關注。越來越多的證據表明,益生菌、益生元和合生元及FMT是改善PCOS患者的有效治療選擇。FMT旨在通過內鏡途徑或口服膠囊將健康人的糞便微生物輸送到患者體內,恢復因生態失調而減少的微生物多樣性[47]。益生菌能夠定植在人體腸道中,當攝入適量具有活性的益生菌時,能夠抑制腸道致病菌生長并減少其產生的脂多糖進入體循環,下調炎性因子的表達,進而改善腸壁的通透性,矯正過度的自身免疫反應,減輕IR;益生元能夠選擇性的刺激某種益生菌的生長繁殖,進而優化腸道微生態系統。益生菌的攝入已被證實可以有效緩解PCOS癥狀,包括HA,糖脂代謝,中樞神經異常等。益生菌的制備較為廣泛,市場應用較為健全,價格也容易被人群接受。

盡管目前益生菌治療PCOS的臨床試驗有限,對于安全性的評估可能尚不完善,但是益生菌對于改善腸道菌群的應用目前已較為成熟,并未發現嚴重的不良事件,并且適用人群較為廣泛,其中包括嬰幼兒及孕婦,所以對于益生菌應用于PCOS臨床治療被認為是一種安全高效、衛生經濟效益較好的方法。但是目前益生菌及FMT更多被應用于胃腸疾病治療,關于益生菌單一治療或者混合治療對PCOS患者排卵以及生殖結局的評估仍不明確,需要更深入的研究進一步的驗證。在腸道菌群改善PCOS的臨床研究中,大多數研究評估的是6個月或更短時間的治療效果,樣本量較小,研究質量多為中等或較低,這可能會影響循證醫學證據質量的推薦。有相關實驗數據表明腸道菌群的變化可能會受到環境因素,包括飲食和地理位置等的影響[48],這些因素可以增強或降低治療的預期反應,我們需要在不同的地理區域進行臨床研究,以減少地理位置可能產生的偏倚,以確保他們的臨床應用的有效性。

四、總結與展望

以上我們綜述了腸道微生態障礙可能通過炎癥和氧化應激等方面來介導PCOS發生發展,PCOS臨床表現與腸道微生態障礙之間的關系,以及益生菌的補充及FMT對PCOS癥狀的緩解作用,可能成為改善PCOS臨床癥狀新思路。然而,腸道菌群對PCOS的作用機制、調節方式等仍不明確,仍需進一步驗證。在未來研究中,應逐步明確腸道微生物譜系與PCOS的關系,通過檢測腸道菌群種類,根據患者個性化的腸道菌群特征提供益生菌“精準治療”方案。