代謝相關脂肪性肝病合并結直腸息肉的研究進展*

王酥藝 許權威 施維群 倪 偉

1.杭州師范大學附屬醫院(臨床醫學院、口腔醫學院)(浙江 杭州,310002) 2.浙江中醫藥大學附屬第二醫院 3.杭州師范大學附屬醫院

結直腸癌(CRC)是常見的消化道惡性腫瘤,相關數據顯示在全球惡性腫瘤發病率中,CRC的發病率居男性第三位,女性第二位,死亡率也高居不下[1],CRC現已成為我國快速增長的惡性腫瘤之一。大多數CRC由癌前病變轉變而來,研究表明,幾乎所有CRC都起源于腺瘤性結直腸息肉(CRA)[2],而從CRA發展至CRC通常需要10年左右,故為CRC的二級預防提供了充足的時間,因此關注CRA發生的危險因素,有助于預防和早期發現CRA,從而降低CRC的發病率和死亡率[3]。

近年來,越來越多的研究表明CRA與代謝相關脂肪性肝病(MAFLD)有著諸多共同的高危因素[4]。2020年,國際專家組發布MAFLD新定義的國際專家共識聲明[5],提出新的MAFLD診斷標準:基于肝活檢組織學或影像學甚至血液生物標志物檢查提示存在脂肪性肝病,同時滿足以下3項條件之一:超重/肥胖、2型糖尿病(T2DM)、代謝功能障礙。代謝功能障礙的定義為至少存在以下情況中的兩項代謝異常風險因素:腰圍增大、高血壓、血脂異常、糖尿病前期、胰島素抵抗(IR)、亞臨床全身性炎癥狀態(血液超敏C反應蛋白升高)[6],中華醫學會肝病學分會也發表立場聲明認可該新定義。研究表明,MAFLD的各組分與CRA的發生也有著密切聯系,例如脂肪性肝病、肥胖、高血壓、糖尿病等[7],雖然相關的發病機制尚未完全被證實,但二者之間的關系值得引起臨床各學科的重視與進一步研究。

1 MAFLD與CRA的關系

MAFLD是基于非酒精性脂肪性肝病提出的新概念,它將代謝功能障礙列為肝病的重要病因,能夠更好地定義MAFLD患者群體,并有助于新治療的轉化途徑,同時也有越來越多證據表明MAFLD的肝外并發癥遠超過其肝臟本身的疾病,大量研究結果均顯示MAFLD與CRA、CRC的發生存在密切關系。脂肪性肝病是由于各種原因導致肝內脂肪堆積過多的一種綜合征,并不是一種獨立疾病。徐林發等[8]的研究表明脂肪性肝病發病年齡段要早于代謝功能障礙的患者,因此推測脂肪性肝病有可能加重代謝紊亂,促進代謝相關疾病的發生,從而促進CRA的發生,同時重度脂肪性肝病患者發生CRA的風險遠高于輕、中度脂肪性肝病患者,這可能提示患CRA的風險與肝細胞脂肪變性的程度有關,但這一猜想還需要大量數據及動物實驗來證實。張鵬等[9]以CRA患者作為觀察組,非CRA患者作為對照組,比較兩組患者血脂水平,觀察組患者的TC、TG、LDL-C水平均顯著高于對照組,差異有統計學意義(P<0.05);比較兩組患者肝功能,觀察組患者ALT、AST、UA水平顯著高于對照組,差異有統計學意義(P<0.05);對CRA的危險因素進行多因素Logistics回歸分析,結果顯示脂肪肝是CRA發生的獨立危險因素。同時國外有研究發現脂肪肝可以影響CRA發生的解剖位置[10],其中的機制尚待進一步研究。

2 肥胖與CRA的關系

肥胖導致CRA發生發展可能與肥胖者的脂肪組織增多、分泌多種細胞因子有關,反映肥胖的指標包括體質指數、體脂肪率、內臟脂肪面積等[11]。目前一些研究得出結論,腰圍是比BMI更能預測CRC風險的指標,這表明中心性肥胖與CRC的發生關系更為密切[12]。Kang等[13]發現內臟脂肪面積是CRA的獨立危險因素,而最直觀反映內臟肥胖的指標為內臟脂肪面積。崔蓮等[11]通過回顧性研究分析顯示,內臟型肥胖者較內臟脂肪面積正常者CRA檢出率升高(P<0.01),為內臟脂肪面積正常者的3.2倍,差異有統計學意義(P<0.05)。

脂肪組織同時也是一個動態的內分泌器官,它能產生多種脂肪因子,脂肪因子可能介導脂肪、免疫和上皮細胞之間的細胞對話,導致息肉形成,并最終導致癌癥的發生[14]。隨著內臟脂肪的增多,包括IL-6、瘦素和腫瘤壞死因子α(TNF-α)在內的促炎脂肪因子的釋放也會增加,而如脂聯素等抗炎脂肪因子釋放會減少[15]。Comstock等[14]的一項研究檢測血清脂肪因子(包括脂聯素、瘦素、IL-6、TNF-α和IP-10),結果顯示均與CRA的發生具有一定的關系。

3 T2DM是CRA發生的危險因素

T2DM作為臨床常見的慢性代謝性疾病,它除了可引起血管及神經病變外,還與惡性腫瘤的發生有著密切的關系[16]。T2DM患者惡性腫瘤的發病率顯著高于一般人群。T2DM患者中CRC患病率為1.3%～1.5%,高于人群平均水平[17]。T2DM增加CRC患病風險的機制尚未十分明確,目前認為可能是與長期IR、高胰島素和高血糖等相關[18]。

Suh等[19]通過建立對照組實驗,探討T2DM患者與非T2DM患者在CRA患病率方面的相關性研究中證實,T2DM患者中CRA的比例高于非T2DM患者(62.8%vs53.6%),糖尿病患者的息肉比非T2DM患者的數量更多,侵襲性也更強。而徐春艷等[20]則是在CRA患者中,統計合并T2DM患者數量,納入無合并T2DM患者作為對照組,結果顯示合并T2DM的CRA患者,結腸和直腸同時檢出息肉的比例為55.2%,明顯高于對照組;多發息肉(≥2個)的比例及病理結果提示為CRA的比例均明顯高于對照組。吳建波[21]的實驗同樣是以患CRA合并T2DM的患者作為研究對象,結果顯示合并T2DM的患者不僅在息肉數量上多于對照組,同時息肉在左半結腸、息肉直徑<1 cm的患者比例較高,差異有統計學意義(P<0.05),且以CRA為主。以上結果提示T2DM對CRA的發生、發生部位以及數量等均有一定的影響,T2DM是CRA的危險因素。

除此之外,Huang等[22]的研究結果顯示,息肉組與無息肉組的糖化血紅蛋白水平差異有統計學意義,或許糖化血紅蛋白也與CRA的發生發展具有一定關聯,但糖化血紅蛋白僅反映近2～3個月的血糖水平,CRA的形成卻是一個長期的過程,這二者之間的關系還有待進一步探索。

4 代謝功能障礙與CRA的關系

現有研究證實代謝功能障礙和CRA之間具有一定的聯系,而MAFLD和代謝功能障礙的相關組分高度重合,如中心性肥胖、高血壓、超敏C反應蛋白(hsCRP)增高的炎癥狀態、IR等[23]。通過多變量分析發現,當CRA中同時存在3種及以上代謝功能障礙的成分時,在統計學上CRA的發生與代謝功能障礙就存在顯著的相關性[24]。

4.1 高血壓與CRA的關系 高血壓可興奮交感神經系統,作用于腸道則可使得腸道黏膜通透性增加以及菌群失調[25],其導致CRA發生或與腸道菌群有關。高血壓患者腸道內,產短鏈脂肪酸的細菌數量明顯減少,而產短鏈脂肪酸能有效地抑制炎癥反應,提高腸道黏膜的的免疫功能,當其缺乏時會不同程度地影響腸道環境代謝和炎癥水平[26]。此外,腸道中的有益菌可通過抑制氨基酸降解、促進腸道黏膜更新等來維持腸道上皮的完整性,而鏈球菌等致病菌則可介導炎癥反應,從而促進息肉的形成與發展[27]。馬曉雷等[28-30]通過收集行電子腸鏡檢查患者,將其分為CRA組與對照組,結果得出CRA患者患高血壓的概率均大于對照組,差異有統計學意義。

4.2 hsCRP與CRA的關系 hsCRP是一種急性炎癥反應標志物,它的水平與大腸桿菌密切相關,現有的研究證明大腸桿菌和血漿炎性因子促進結直腸腺瘤細胞向癌細胞的轉化,其方式與腺瘤-癌序列完全相同[31],動物模型也表明,持續的炎癥狀態可能易發生CRC。吳禮浩等[32]進行結直腸內鏡檢查的患者作為觀察對象,將其分為腺瘤組和對照組,均空腹采靜脈血查hsCRP,結果顯示腺瘤組hsCRP水平明顯增高(P<0.05),差異有統計學意義。Chiu等[33]的研究中顯示,腺瘤組患者CRP水平明顯高于對照組,同時該項研究中也表明血漿CRP水平存在性別差異,男性與CRP水平升高有關,而女性顯示無明顯的關系,且不受年齡差異的影響。

4.3 IR與CRA的關系 多項研究表明,IR通過上調胰島素樣生長因子、轉化生長因子(TGF)、核因子-κB(NF-κB)等的表達進而影響相關基因的轉錄、激活環氧合酶-2,影響前列腺素(PG)的合成等途徑參與CRC的發生[34]。動物實驗顯示,IR小鼠的血清中結直腸上皮細胞VCAM-1的含量顯著升高,且CRA的發生率較無IR組小鼠也有升高[35]。成纖維細胞生長因子19(FGF19)能夠調節膽汁酸、糖脂和維生素D的代謝,并對胰島素敏感和葡萄糖代謝產生影響,研究顯示,FGF19在CRA中表達升高[34]。胰島素樣生長因子-1(IFG-1)水平在IR患者中顯著升高[35],在CRA的無創診斷中具有一定意義。宗蕾等[36]選取已診斷為CRA的患者為實驗對象,通過測定IR及其相關因子水平,結果顯示CRA組IR的百分比明顯高于對照組,IFG-1和TGF-α的水平也明顯升高,差異有統計學意義(P<0.05),同時NF-κB表達升高,進而促進了CRA的發生。秦邈等[37]的研究中也證實了這點,同時還提出性別是單發息肉發生的獨立影響因素,這或許與雌激素作用于膽汁酸和胰島素調節系統,繼而作為保護性因素降低CRC的發生率有關[38]。

4.4 血脂異常和CRA的關系 研究發現血脂異常引起CRA發生發展可能的機制主要有高脂飲食、腸道菌群失調、炎癥介質激活等。高脂飲食、飲酒等都可以導致血脂異常,高脂血癥可導致腸道微生物菌群失調、誘發炎癥反應、降低腸道免疫,進而促進腸黏膜細胞增生或異常增殖[39]。不同血脂成分在CRA的發生發展中的作用不同,研究顯示CRA患者的甘油三酯、LDL-C以及TC水平明顯升高[40]。

研究指出,高甘油三酯與CRA的發生密切相關,而TC及LDL-C的增加與CRA的發生無顯著關系[41]。同時也有研究進一步指出,血脂中甘油三酯水平的升高與CRA的發生成正比,而高密度脂蛋白與CRA的發生成反比[42]。武良琴等[43]的研究則是將結直腸息肉患者按照息肉的類型分為腺瘤性息肉組、增生性息肉組、炎性息肉組,同時納入對照組,檢測各組患者血脂水平,結果顯示息肉組患者的LDL-C、TC、載脂蛋白B(Apo B)等水平均明顯高于對照組,HDL-C水平則低于對照組;進行兩組間對照,結果顯示腺瘤性息肉組患者LDL-C、TC、TG、Apo B水平均明顯高于增生性息肉及炎性息肉組。以上結果均提示血脂異常與CRA的發生相關,改善血脂水平或能有效控制CRA的發生。

5 討論

結直腸息肉是消化系統的常見疾病之一,其中CRA是最易發展為CRC的一類息肉。CRA作為CRC的癌前病變,早篩查、早診斷和早治療對患者與社會都具有重要意義。而CRA患者的臨床表現缺乏特異性,在早期不易發現,結腸內鏡檢查被認為是CRC、CRA早期發現的最佳辦法,CRC的治療以手術切除為主的綜合治療為主,所以通過早期發現并在結腸內鏡下切除癌前息肉可以在很大程度上降低CRC發病率[44]。

CRA的發病率與死亡率逐年攀升,并呈年輕化趨勢,這值得醫務人員的高度重視。MAFLD新定義與CRA的關系應得到臨床各學科的關注,MAFLD將脂肪肝合并超重/肥胖、T2DM和代謝綜合征納入診斷標準,使得其與CRA的發生在代謝相關因素的聯系更為緊密,脂肪性肝病合并代謝相關因素與CRA發生的關系更加清晰,臨床各?？茟紤]盡可能地納入更多與CRA發生發展相關的指標,分析其演變成為CRC的危險因素,從而識別CRA、CRC的高危人群,早期防治,降低CRA、CRC的發病率。建議患有包括脂肪性肝病、肥胖、糖尿病、高血壓、高脂血癥等各組分在內的MAFLD患者應及早進行結腸內鏡篩查。

目前在MAFLD的實際診療過程中,醫護人員對其預后和自然轉歸的認知不足造成診療不規范,導致患者主動就醫率低,診治的依從性差[45]。雖然CRC為消化系統疾病,但著眼MAFLD,除了消化內科、肛腸科以外,腫瘤科、肝病科、內分泌科、代謝病中心、心血管內科等多學科醫護人員均應正確認識MAFLD與CRA、CRC的關系,并及時向患者做好健康宣教,MAFLD患者應早期進行結腸內鏡檢查,排查CRA、CRC。