血管周圍間隙擴大的可視化評分及其與阿爾茨海默病的研究進展

杜曉光， 王鵬， 于力群， 劉琦慧， 邱曉琪， 段長琦綜述， 周麗審校

血管周圍間隙（perivascular spaces，PVS）是穿支血管自蛛網膜下腔進入腦實質后環繞在動靜脈和微動靜脈周圍的潛在空隙，由Virchow和Robin在19世紀首次提出，故稱為Virchow-Robin間隙。當PVS內有細胞間液充填后出現擴張的現象，稱為擴大的血管周圍間隙（enlarged perivascular spaces， EPVS）［1］。Valentina等［2］證實生前MRI顯示的EPVS與尸檢病理結果一致。

EPVS常見于半卵圓中心、基底節、海馬和腦干，與血管危險因素、認知障礙、帕金森病等有關［3，4］。隨著神經影像學技術的發展，EPVS的影像學研究從結構影像擴展到功能影像、腦網絡、3D自動分割定量技術等。雖然EPVS的MRI視覺評分受評分者主觀性及影像掃描層厚、層面不同等影響，但與EPVS體積測量結果高度一致［5］，可在臨床推廣。隨著MRI在基層醫院普及，EPVS的MRI視覺評分結合神經心理學量表測評在評價認知障礙方面有著重要的臨床價值。本文重點闡述EPVS的MRI可視化評分，EPVS與阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease，AD）的相關研究進展。

1 EPVS的影像特點

EPVS在影像上易與腔隙、白質高信號（white matter hyperintensity， WMH）混淆，三者的病理機制不同，EPVS是環繞在入腦的穿支血管周圍的間隙，與腦脊液（cerebrospinal fluid，CSF）搏動、血管舒縮功能障礙、血腦屏障破壞、PVS清除能力下降等有關［6］；腔隙是局部壞死性病灶；WMH與膠質增生、軸索缺失、微梗死及缺血性脫髓鞘有關［7］。EPVS和腔隙在MRI各序列的信號強度與CSF一致，即在T1加權像（T1weighted image，T1WI）和液體衰減反轉恢復序列（fluid attenuated inversion recovery，FLAIR）呈低信號，在T2加權像（T2weighted image，T2WI）呈高信號，而WMH在T1WI呈等/低信號，在T2WI和FLAIR呈高信號。由于在T1WI和FLAIR序列只能識別很嚴重的EPVS，故臨床一般在T2WI評價EPVS。

1.1 EPVS與腔隙鑒別 EPVS通常邊界光滑，由于MRI切面不同而呈圓形、卵圓形或線樣；通常在軸位MRI直徑 < 3 mm，但EPVS局部直徑也可擴大到10~20 mm，甚至有占位效應；主要分布于基底節的下部、半卵圓中心、海馬和中腦；多在雙側腦對稱分布；除非病灶位于白質高信號區，否則FLAIR序列病灶周圍無高信號環；隨時間發展，病灶擴大或不發生變化。而腔隙通常形狀不規則、邊界清晰、呈楔形；病理證實軸位MRI直徑≥ 3 mm的病灶多見于腔隙；通常位于基底節、丘腦、內囊、外囊、腦橋、側腦室周圍白質；在雙側腦分布不對稱；FLAIR序列病灶周圍有高信號的環；隨時間發展病灶可能消失［1，8，9］。

1.2 EPVS與WMH鑒別 WMH多位于腦室周圍和深部白質，部分為融合病灶，隨年齡的增長而增加，可能掩蓋EPVS。雖然二者的MRI表現和發病部位不同，但在神經病理方面存在重疊。一項對60歲以上非腦病死亡患者的尸檢發現，動脈硬化引起白質脫髓鞘和軸索缺失，導致EPVS和WMH，但尸檢難以推導二者發生的先后順序［7］。

既往研究多使用1.5 T和3.0 T MRI評價EPVS，后者比前者顯像清晰。隨著7.0 T MRI的應用，生理性EPVS的檢出率增加，可能導致EPVS的過度評價。因此，雖然7.0 T MRI評價EPVS在增加檢測精度、結構形態學分析和3D追蹤技術等方面具有優勢，但不建議使用其對EPVS進行可視化評分。

2 EPVS的MRI可視化評分

2.1 根據EPVS的部位和數量進行評價

2.1.1 基于半卵圓中心和基底節的分級方法既往研究最常用的方法來自Doubal等的研究［10］，即在Maclullich等［11］0~4級評價基礎上，增加EPVS總級別。具體如下：在軸位MRI分別對半卵圓中心和基底節的EPVS數量進行分級：0級（無EPVS），1級（< 10個），2級（10~20個），3級（21~40個），4級（> 40個）。當兩側半球EPVS分布不對稱時，計數數量多的一側。將半卵圓中心和基底節的EPVS分級相加得出EPVS總級別（0~8級）。

2015年Potter等［12］在Doubal等方法［10］的基礎上對不同部位EPVS的計數方法及注意事項進行了詳細描述（詳見使用指南http：//www.sbirc.ed.ac.uk/documents/epvs-rating-scale-user-guide.pdf）。由于半卵圓中心、基底節和中腦是EPVS的常見部位，所以該指南選擇對這3個部位進行評價。該指南未納入海馬的原因是MRI難以鑒別海馬EPVS與海馬裂囊腫［13］。海馬裂囊腫是胚胎期海馬角和齒狀回缺陷或不完全融合所致，為正常解剖變異，一般多發，無臨床癥狀。其MRI特點是海馬內側緊鄰側腦室顳角處呈串樣分布的小的與CSF信號一致的囊腫。此外，由于大部分人在前聯合層面存在EPVS且該部位的EPVS與年齡無關［14］、無特異性，故該指南摒棄該層面。至少分別評估半卵圓中心和基底節的3個層面，至少評估中腦1~2個層面。半卵圓中心和基底節的EPVS分級仍采用0~4級分級法［11］。中腦EPVS：0級（無EPVS），1級（有EPVS）。按照EPVS個數將其進一步分為非廣泛性（0~10個）和廣泛性（> 10個）。該評價標準便捷、可靠、適用于大型研究［12］。

2.1.2 基于半卵圓中心、基底節、中腦和島葉的分級方法［15］半卵圓中心：0級（無EPVS），1級（每側半球均≤ 5個），2級（任一側半球>5個）。中腦：0級（無EPVS），1級（有EPVS）。豆狀核外側島葉區：0級（無EPVS），1級（每側半球均≤5個），2級（任一側半球>5個）?；坠澆捎?套分級方法：第1套，0級（僅經前聯合層面存在EPVS且每側半球均≤5個），1級（每側半球經前聯合層面均>5個或豆狀核有EPVS），2級（每側尾狀核均有EPVS）；第2套，0級（僅經前聯合層面存在EPVS且每側半球均≤5個），1級（僅經前聯合層面存在EPVS或每側均>5個），2級（每側豆狀核均≤5個），3級（每側豆狀核5~10個或每側尾狀核≤5個），4級（每側豆狀核>10個且每側尾狀核≤5個），5級（每側豆狀核>10個且每側尾狀核>5個）。當同1個EPVS呈線樣經過MRI多個層面時，計為1個EPVS。第1套分級方法反映基底節EPVS的解剖分布；第2套分級方法反映基底節EPVS的解剖分布和數量。當腦小血管病嚴重以致難以區分基底節EPVS和腔隙時，分別給第1套和第2套基底節分級方法加賦2級和5級。研究發現該評級方法與血管性癡呆的相關性高于AD及額顳葉癡呆，可能有助于鑒別血管性癡呆和變性病癡呆［15］。

2.1.3 基于皮質下白質和基底節的分級方法最初由法國3C-Dijon研究針對社區人群采用該分級方法［16］。皮質下白質：1級（全腦皮質下白質EPVS總數 ≤ 10個），2級（全腦皮質下白質EPVS總數 > 10個且在包含最大數量EPVS的層面 < 10個），3級（在包含最大數量EPVS的層面10~20個），4級（在包含最大數量EPVS的層面>20個）?；坠潱ㄔ贓PVS數量最多的層面進行評價）：1級（<5個），2級（5~10個），3級（>10個但仍可數），4級（呈篩孔樣改變、難以計數）。張江濤等［17］采用該分級方法對順義社區人群進行研究，發現不同部位、不同大小的EPVS具有不同的危險因素，其中皮質下白質EPVS嚴重程度與年齡相關，基底節EPVS嚴重程度與年齡正相關、與高脂血癥負相關。

2.1.4 基于海馬的分級方法 鑒于海馬在認知領域的特殊性，仍有一些關于海馬EPVS的研究。Jiménez-Balado等［18］采用Adams等［8］海馬EPVS的評價方法，選擇中腦和海馬旁回層面，計數雙側海馬EPVS的總數，將其分為非廣泛性（<7個）和廣泛性（≥7個）。Eske等［3］把雙側海馬EPVS總數作為海馬分級的依據：“無/輕度”（0~1個），“中度”（2~4個），“重度/極重度”（>4個）。

2.2 根據EPVS的直徑和數量進行分級 根據EPVS在軸位MRI上的直徑和數量進行分級［19］：“1級，輕度”（直徑<2 mm）；“2級，中度”（直徑2~3 mm）；“3級，重度”（直徑>3 mm）。若EPVS數量 ≥ 4個，則升到更高的一級。由于在常規MRI上很難測量EPVS的直徑，所以該分類方法難以在臨床廣泛應用。

2.3 EPVS的不對稱指數（asymmetry index，AI）把EPVS在左右兩側腦的同一解剖層面的數量不同稱為不對稱，可能與卒中后癲癇有關［20］。首先根據Potter等［12］的方法計數EPVS，然后計算AI。Yu等［20］對之前的評價方法［21，22］進行修正得出，AIJ=|SJR-SJL|÷（SJR+SJL），0≤AI≤1，L/R=左/右，AIJ指區域EPVS不對稱指數，SJL和SJR分別指左右兩側腦在同一解剖層面的EPVS數量。全腦EPVS的總數（ST）指基底節、半卵圓中心和中腦這3個部位的EPVS總數，即ST=S基底節+S半卵圓中心+S中腦。AIT=|STR—STL|÷（STR+STL），0≤AIT≤1，AIT指全腦EPVS不對稱指數，STL和STR分別指左右兩側腦EPVS的總數。把AI≥0.2界定為EPVS分布不對稱。AI值越大提示腦內EPVS分布越不對稱。

3 EPVS與AD

EPVS可能是PVS功能障礙及血管周圍類淋巴系統清除腦內廢物能力受損的MRI影像學標記物，血管周圍清除能力下降可導致腦內Aβ和tau沉積。Aβ和tau產生和清除障礙是AD的主要發病機制。尸檢發現EPVS與AD病理相關［23］。部分臨床研究結果支持半卵圓中心EPVS與AD相關［24，25］，但也有相反的結論［3］。前者的研究對象主要是AD癡呆患者，而后者主要研究AD前期認知正常和輕度認知障礙人群。薈萃分析就EPVS與AD是否相關方面也未得出一致性結論［26］，可能的原因是各項研究的對象、EPVS的測評方法和選擇的多變量模型統計方法不同。

3.1 EPVS與AD的易感基因 Ciampa等［27］發現，基底節和半卵圓中心的EPVS與載脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）基因無相關性，這與之前研究的結果一致［28-30］。而涉及1 844例 ≥ 35歲的順義社區人群的橫斷面研究發現ApoEε4基因與直徑≥3 mm的EPVS有關［17］。涉及2 612例老年人群的社區隊列研究［31］，隨訪5年，發現基線期直徑 > 3 mm的EPVS負荷增加與AD發病風險無關，與血管性癡呆風險增高相關。橋聯整合因子1（bridging integrator1，BIN1）-rs744373基因是繼ApoE之后第2位AD易感基因，該基因的多態性與AD的相關性達到了全基因水平，與tau蛋白清除有關［32］。該基因與半卵圓中心EPVS的風險增加相關［27］。這提示ApoE基因對EPVS的影響有限，AD多基因遺傳性可能影響EPVS。

3.2 EPVS與β淀粉樣蛋白（amyloid β-protein，Aβ） 超過90%的AD腦內存在CAA病理改變［33］，CAA特征性病理特點是皮質和軟腦膜小血管內Aβ沉積。CAA患者半卵圓中心EPVS與腦內Aβ沉積相關［34］?？笰β免疫治療AD的研究發現，將Aβ從老年斑移除后，皮質和軟腦膜CAA加重［35］，這提示從老年斑移除的Aβ沿著腦血管清除。尸檢發現，AD腦內EPVS與Aβ負荷增加有關［23］。但AD和AD前期患者的臨床研究未發現EPVS與淀粉樣蛋白PET陽性、腦脊液Aβ相關［3，24，28］?？赡艿脑虬ǎ海?）半卵圓中心EPVS的Aβ沉積在血管內，淀粉樣蛋白PET可能無法對其充分識別；（2）半卵圓中心EPVS與AD有關，但可能與Aβ無關，而與tau等其他因素有關；（3）Aβ清除途徑復雜，包括降解清除、血腦屏障清除、類淋巴間質液清除和CSF清除［36］，而沿PVS清除可能不是其主要的清除途徑。

3.3 EPVS與tau蛋白 尸檢發現AD腦內EPVS增多與神經原纖維纏結（neurofibrillary tangle，NFT）及tau蛋白增加有關［23］。tau蛋白也是AD的核心病理改變，其中CSF磷酸化tau蛋白（phosphorylated tau protein，p-tau）、總tau蛋白（total tau protein，t-tau）和神經顆粒蛋白分別是tau蛋白病理、神經退行性變和突觸功能障礙的生物學標志物。CSF Aβ陽性的非認知障礙患者半卵圓中心EPVS與CSF p-tau、t-tau及神經顆粒蛋白顯著相關，提示AD連續譜中無癥狀者半卵圓中心的EPVS與tau蛋白病理、神經退行性變和突觸功能異常相關［37］。AD患者基底節EPVS數量多也與CSF tau增多相關［28］。此外，小膠質細胞引發的炎癥反應也介導半卵圓中心EPVS與tau蛋白病理之間的聯系［38］。目前尚不清楚EPVS是tau蛋白累積的結果還是誘因，其可能的機制［39，40］包括： （1）EPVS引流障礙導致tau蛋白聚集；（2）tau蛋白直接損害血管周圍的星形膠質細胞，通過破壞其微管結構或改變水通道蛋白4（aquaporin-4，AQP4）介導的膜通道，影響PVS的流體動力學，最終引起EPVS。

4 總結與展望

EPVS的解剖學概念和術語已經發展了一個多世紀，逐漸被認為是神經退行性病和腦血管病的生物學標志物。雖然EPVS可視化評分存在天花板效應，限制了研究者之間和不同研究之間的效度，但其易掌握、評價快速、可重復性強等優點易于在臨床推廣。目前尚無評價EPVS的“黃金”標準。本文總結了既往臨床研究中使用的EPVS可視化評分方法，以便臨床使用。EPVS可能影響AD的臨床和病理特點，但二者的關系尚存在爭議。未來需要標準化的EPVS影像學診斷方法，通過多中心臨床隊列研究或社區人群研究進一步證實EPVS與AD的關系。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：杜曉光負責設計論文框架、起草論文；王鵬、于力群、劉琦慧、邱曉琪、段長琦負責查閱文獻；周麗負責擬定寫作思路、指導撰寫論文并最后定稿。