c-TCD在肺動靜脈畸形相關腦梗死中的診斷意義

雷淇松， 張醫芝， 韓夢巖綜述， 賈 革審校

目前右向左分流與隱源性卒中的關系已逐漸得到重視，診斷右向左分流的意義在于尋找體內的分流通道，進而可以針對性地通過特殊的介入或手術治療并預防卒中復發。在右向左分流中卵圓孔未閉（patent foramen ovale，PFO）已得到廣泛認識，而以肺動靜脈畸形（pulmonary arteriovenous malformation，PAVM）為主要代表的另一條重要的分流通道經常因未得到足夠認識而被漏診。對于青年不明原因的腦梗死，對比增強經顱多普勒超聲（contrasted transranial Doppler sonography，c-TCD）已經廣泛應用到初步篩查中，本文總結PAVM患者c-TCD的分流特點，以期提高對其認識，避免漏診誤診。

1 右向左分流主要分流途徑及常見檢查手段

近年來，右向左分流引起的反常栓塞被認為是隱源性卒中的主要原因［1］，尤其是年輕患者，因此受到越來越多的關注。分流按照其發生部位可分為心內型分流和心外型分流，前者以PFO為主（約占95%），而后者以PAVM為主。PAVM是一種罕見的血管畸形，通常與遺傳性出血性毛細血管擴張癥有關［2］，可引起從肺動脈到肺靜脈的右向左分流，當分流大于總體循環的20.0%，可表現為全身性動脈血氧飽和度下降和栓塞，并且與短暫性腦缺血發作、卒中或腦膿腫有關［3］。PAVM以前被認為是一種罕見的疾病，估計發病率為每100 000人中有2~3例，最近的報告表明，該病發病率較高，約為每2 600人中就有1例［4］。文獻報道PAVF患者發生卒中的發生率是10%~19%［5］，而PFO患者腦卒中的發生率是0.1%［6］，而且隨著影像學技術的發展，發現該數據遠被低估［7］。顯然PAVF腦卒中及其復發概率要明顯高PFO。并且最近的一項研究表明，PAVF引起的缺血性卒中患者比常規卒中患者年輕15歲［8］。因此臨床醫生應提高對該病的認識。

肺動脈數字血管造影目前在診斷肺動靜脈畸形中被更多的指南共識所推薦，可提供病變部位的大小和數量等信息［9］。CT增強不僅可以揭示病變本身和相應的血管，還可以檢測較小的病變，并且可以更準確地解釋外周和復雜的PAFF。但這些方式均具有放射暴露和有創檢查的局限性，并且可能無法顯示微小PAVM［3，4］。經食道超聲心動圖（trans-esophageal echocardiography，TEE）作為一種半侵入性檢測手段被更多的指南共識推薦，但其檢測不到非常小的心內分流。此外，由于食管插管，Valsalva操作在TEE期間可能不如在TCD期間有效。而c-TCD又被稱為發泡試驗，其對分流入顱內動脈的微氣泡高度敏，被廣泛應用于臨床右向左分流的篩查診斷［10-12］。我們認為，應確保所有年輕隱源性急性缺血性腦卒中患者按照嚴格的標準化程序進行“發泡試驗”檢查，如果結果為陽性，必須進行經食道超聲心動圖及進一步的影像學檢查以確認分流在心臟水平的定位（明確是否為肺動靜脈畸形的罕見病例）。

2 PAVM的C-TCD分流特點

鑒于PAVM的發病率低，如何在隱源性卒中的情況下最好地排除這種可能性，而不會使大量患者接受與肺動脈數字血管造影相關的輻射。因此目前c-TCD已經廣泛應用于右向左分流的篩查，但關于PAVM的c-TCD分流特點的研究很少，國內外均有少量報道。李婷婷等［13］發現有7例肺動脈畸形患者行c-TCD檢查時5 s即見雨簾狀微栓子信號，Valsalva動作后較靜息時無明顯變化；王賢軍等［14］報道的患者行c-TCD檢查時，在注入激活的生理鹽水12 s后，靜息狀態下即可見雨簾狀的栓子信號；孫葳等［15］報道的2例肺動靜脈瘺的患者發泡實驗均為陽性，平靜呼吸時分別在8 s和9 s出現雨簾狀栓子信號，行Valsalva動作后，栓子與出現的時間、強度較平靜呼吸時無明顯變化。在我中心發現的一例由肺動脈瘺引起的隱源性卒中的患者微栓子檢測陽性，注入激活的生理鹽水4 s即可見雨簾狀微栓子信號，Valsalva動作后較靜息時無明顯變化，胸部CT提示肺動脈畸形?？偨Y上述幾例PAVF患者發泡實驗的特點，這與既往提出的c-TCD提示肺動靜脈畸形的特點相符：（1）時間通常出現較早；（2）分流量大，上述幾例患者都是雨簾狀栓子信號；（3）Valsalva動作對分流的時間及強度無明顯變化。

上述所提及c-TCD提示肺動靜脈畸形相關三個特點單獨每點并不能鑒別PAVM與PFO，綜合考慮會有助于兩者之間的鑒別，下面我們會單獨對其每個特點進行簡單分析。

2.1 c-TCD栓子出現的時間能否提示肺動脈畸形 Horner［16］曾經報道，從肘靜脈注射部位通過心內分流器從前靜脈注射部位到大腦中動脈（MCA）的通過時間約為11 s，在肺通過的情況下約為14 s。Jauss等［17］研究指出在5 s內快速注入對比劑，靜息狀態下微氣泡隨RLS通過“短路”到達右心房需（5.1±1.4）s；Valsalva動作下（5.2±1.2）s，但在存在慢性心力衰竭等情況下，可出現時間的延遲。既往研究［18］右向左分流延遲（也稱為“晚期氣泡”）的存在，提示心外分流盡管在理論上我們也認為栓子經肺內分流的時間要長于心內分流，但事實并非如此。該理論差異可能會被其他因素減弱，如PAVM中分流經過肺循環的時間非常短暫，不同患者之間基礎心率的快慢也會導致循環時間出現差異，PFO中微氣泡到達右心房后可能會旋轉停留，不一定直接過隔分流至左心房［19，20］。在1976年的1份梅奧診所病例報告里報道3個心動周期可以鑒別心內及心外水平的分流，即第4個心臟周期的左心室出現造影劑可區分PAVM的存在與心內分流［21］。諸多后續研究顯示該3個心動周期并不能完全區別分流水平，Attaran等［22］之前已經描述了晚期出現的左心造影劑（在3~5個心臟周期后）可能仍由PFO引起的機制。并指出“相當大的肺分流”可能導致早期出現的左心房造影劑（右心混濁的3~5個心臟周期之間）。目前的病例表明，即使在3個心臟周期之前，鹽水造影劑就有可能通過PAVM到達LA。因此我們分析栓子出現的時間取決于PFO或PAVM的數量、解剖位置和大小。時間不能成為區分心內及心外分流的依據，可能對其有提示作用，特別是靜息期栓子大量出現的時間。而對于上述文獻報道的患者栓子出現時間較早，我們將其歸因為與PAVM相關腦梗死均為中-大量分流.

2.2 分流量大尤其是雨簾狀栓子能否提示肺動靜脈畸形 既往的研究TCD-b上的簾狀征通常提示較大的PFO［23-25］，Droste［26］在2011—2013年期間，對RLS的TCD陽性但超聲心動圖陰性的患者中，且表現為“雨簾狀”患者進行進一步檢查，通過血管造影證實為PAVM，這表明雨簾狀并不總是等同于PFO。既往認為［27］PFO的大小或RLS的分流量與反常性栓塞的發病風險和腦梗死體積的大小呈正相關，中等以上大?。ㄖ睆?.0~3.0 mm以上）和中度以上分流量（左心房出現10~20個以上微泡）的PFO發生反常性栓塞的風險明顯較高，Gazzaniga等［28］描述了肺右向左分流分級與腦卒中發生之間的關聯。這在一項包含1 000多例患者的大型多中心研究中得到了證實，并將肺右向左分流2級和3級描述為腦缺血事件患病率的獨立預測因素。小肺分流缺乏臨床意義，且微小PAVM難以被肺部影像學證實，潛在栓塞風險低，進行臨床干預如介入栓塞或手術治療的可能性不大，因此，對微小分流沒有必要進行肺CT檢查而增加放射暴露［29］。因為這些分流與矛盾栓塞引起的神經系統并發癥風險增加無關，這表明只有中度和大型右向左分流才有臨床意義。這也與國內外報道的相符，引起腦卒中相關的肺動靜脈畸形c-TCD檢查均為中-大量的分流。

2.3 Valsalva動作對分流的時間及強度變化能否提示肺動靜脈畸形 右向左分流特點取決于其解剖特點和左右心的壓力梯度［30］，正常情況下左心房的壓力遠大于右心房，右心系統的血栓等物質仍不易進入左心，而PFO患者出現如 Valsalva動作、咳嗽、用力排便等增加右心壓力的動作時，出現壓力梯度變化的時候，右心房壓力超過左心房壓力，從而導致短暫的血流逆轉。造影劑注射后，氣泡在此瞬時RLS期間進入體循環，導致TCD檢測到的大腦動脈中的微栓塞信號。但當合并右心壓力升高的基礎疾病時，PFO持續開放，可表現為持續大量分流。而PAVF與之不同，其供血動脈和引流靜脈之間無明顯的壓力梯度，Valsalva動作后和平靜呼吸時相比分流特點無明顯變化，即受肺動靜脈直接交通壓力驅動的、相對不受Valsalva動作影響的中量至大量持續分流。有少數的PAVM患者在Valsalva后TCD等級增加，這些患者可能伴有PFO來解釋Valsalva后分流的增加。并且PAVM會產生持續的右向左分流，造成一定比例全身靜脈血繞過肺血管床，導致肺濾過功能受損，進而造成反常性栓塞［31］，并且來自靜脈及右心系統的血栓及其他物質暢通無阻地進入左心系統和體循環。因此，我們認為PAVM可能不僅提供從右向左分流的解剖通道，而且還提供栓子的來源，這兩者都是栓塞性梗死的原因。

因此，單純根據MES的出現時間并不能區分心內及心外分流，但是綜合分析各指標具有臨床指導意義，使得CTCD可作為PAVM的篩查工具。如果同時具備快速出現的中量至大量分流（尤其是大量分流）、Valsalva動作和平靜呼吸相比各分流指標無明顯變化，提示可能存在肺CT和CTA可顯示的PAVM，建議行肺部增強CT和CTA檢查。

3 總結

目前PFO作為一種反常栓塞的心內途徑已得到神經內科醫生的廣泛關注，此前PAVM因其發病率低，缺乏特異性，是一種易被臨床所忽視的青年卒中的重要病因［32］，但目前越來越多的證據表明PAVM并不少見，其所致的缺血性腦卒中患者年齡相對較小，且多非大血管閉塞［8］，以前可能存在意識不夠，漏診的情況，這需要提高臨床意識和警惕性［33］。對隱源性卒中的患者首選TCD進行篩查，如存在中-大量分流，且Valsalva動作后栓子出現的時間及強度無明顯變化時需高度懷疑PAVM可能。對于影像學檢查可見的PAVM，即使無任何臨床癥狀，都傾向于發現即干預，最大程度降低出現反常性栓塞等并發癥的可能［34］。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：雷淇松、張醫芝負責起草論文、實驗操作、研究過程的實施、數據收集、統計學分析；韓夢巖、賈革負責設計繪制圖表、論文修改、設計論文框架、擬定寫作思路、指導撰寫文章并最后定稿。