代謝組學在代謝性腦血管病中的應用研究

鐘文華，薛婧，許杰，

相較于代謝性心血管病，代謝性腦血管病的異質性更強，其主要的代謝危險因素包括高血壓、高脂血癥、糖尿病、肥胖等傳統代謝危險因素以及炎癥、腸道菌群紊亂等殘余代謝危險因素[1]。代謝組學作為基因型和表型之間的橋梁，被廣泛應用于生物標志物發現、腦血管病風險預測、疾病早期診斷以及疾病發生發展的機制探索等方面[2-3]。2023年，美國心臟學會發布代謝性心血管病科學聲明，從新視角探討了代謝組學和脂質組學在代謝性心血管病早期診斷（特別是生物標志物探索）等多方面的應用[4]，為代謝組學和脂質組學在代謝性腦血管病領域的應用研究提供了借鑒。

1 代謝組學在代謝性心腦血管疾病中的應用

代謝組學相較于基因組學、表觀遺傳組學、轉錄組學和蛋白組學，是最接近表型的一種組學技術[5]。代謝組學能夠提供生物學過程的全景圖，包括線粒體功能，脂質、氨基酸和脂肪酸代謝，糖酵解，三羧酸循環，腸道微生物功能，酶解以及外源化合物相互作用等，目前已被廣泛應用于心腦血管代謝疾病的研究。

在一項納入367例急性卒中患者的研究中，研究者使用質譜法對144種循環代謝物進行了量化，并評估了不同代謝物區分心源性和非心源性缺血性卒中的能力。該研究發現，心源性栓塞型缺血性卒中患者的三羧酸循環中間體琥珀酸、α-酮戊二酸和蘋果酸水平顯著高于非心源性栓塞型缺血性卒中患者，同時，琥珀酸還與左心房擴大和亞臨床心房功能障礙有關。這些結果表明，琥珀酸可能是介導或預測心源性栓塞型缺血性卒中的潛在靶點[6]。

支鏈氨基酸（branched chain amino acid，BCAA）主要包括纈氨酸、亮氨酸和異亮氨酸，是能量合成和線粒體分解代謝反應的必需氨基酸。有研究認為，BCAA代謝與心腦血管疾病密切相關[7]。除飲食攝入外，循環BCAA主要來源于腸道菌群。有研究顯示，心臟代謝風險較高者腸道菌群的種類和數量更多，其合成并釋放到血液循環中的芳香族氨基酸和BCAA也更多，這提示BCAA代謝可能對心腦血管具有損害作用[8]。一項納入223例肥胖青年和71例正常體重青年的橫斷面研究顯示，肥胖青年的血清BCAA水平高于正常體重青年[9]。BCAA分解代謝的第一個步驟是在BCAA轉氨酶的作用下進行可逆反應，生成支鏈α酮酸及谷氨酸，因此支鏈α酮酸的水平升高，提示BCAA的代謝過程可能存在異常[10]。一項針對青少年人群的研究顯示，與正常體重的受試者相比，肥胖者血清中α-酮異己酸酯和α-酮-β-甲基戊酸酯的水平較低，表明BCAA的分解代謝產物或可作為評估代謝風險的生物標志物[11]。一項納入了4761例不同年齡段（8歲、16歲、18歲和25歲）人群的縱向研究結果表明，BCAA與2型糖尿病的發生風險具有相關性，其中18歲人群的2型糖尿病風險與BCAA代謝相關性最強[12]。此外，循環血液中BCAA水平升高與中心性肥胖[13]、胰島素抵抗[14]、2型糖尿病[15]、動脈粥樣硬化[16]、非酒精性脂肪性肝病[17-18]以及心血管事件的心臟代謝風險[19]均具有一定相關性。較多臨床前研究已經初步探索了BCAA在心臟代謝性疾病中的作用機制[20-22]。在糖尿病前期的早期階段，肥胖和胰島素抵抗可導致BCAA水平升高，而BCAA水平升高能夠反過來加重異位脂毒性，并促進糖尿病的疾病進展[23]。

BCAA代謝途徑被認為是改善代謝性心腦血管疾病的潛在靶點，目前已有研究者進行了相關的干預研究。有研究表明，通過2年的飲食干預使BCAA攝入量減少后，受試者肝臟和腹部脂肪的含量也隨之減少[24]。使用飲食干預或手術方法減少BCAA的攝入量可改變2型糖尿病患者的腸道菌群組成，提高其胰島素敏感性，有助于改善脂質代謝，對2型糖尿病的緩解可能具有一定作用[25-26]。因此，BCAA作為代謝風險潛在的早期生物標志物和治療靶點，有望使代謝性心腦血管疾病患者從中獲益。

2 脂質組學在代謝性心腦血管疾病中的應用

脂質組學是代謝組學的一個分支。作為細胞膜和脂滴的主要組成成分，各種結構的脂類在廣泛的生物學過程中起著重要作用。脂質組學是對受遺傳和環境調控的各類脂質進行研究的組學方法，為探究脂質代謝與心臟代謝危險因素間關系提供了新的視角。目前的研究并不局限于膽固醇和三酰甘油，更多是應用脂質組學技術來探索脂質代謝紊亂與心臟代謝危險因素之間的關系。

鞘脂主要在肝臟中合成，由中心分子神經酰胺及其結構上的多個頭基和?；溄M成。神經酰胺是多數鞘脂的前體，具有與代謝性疾病相關的多種功能，包括抑制一氧化氮合酶活性、改變線粒體能量代謝、誘導細胞凋亡和纖維化等。神經酰胺作為細胞膜內的營養傳感器，可誘導胰島素抵抗，減少營養過度供給[27]。當細胞的能量需求得到滿足，三酰甘油儲存飽和時，棕櫚酰輔酶A和絲氨酸發生縮合從而開始神經酰胺的生物合成過程。神經酰胺可在動脈粥樣硬化患者的血管、心肌、肝臟以及胰腺中積聚，從而引起脂肪異位，導致脂毒性[28]。神經酰胺的積累也與肥胖、胰島素抵抗以及異位脂肪相關的多種合并癥存在關聯，如非酒精性脂肪性肝病和脂肪性肝炎[29]、多囊卵巢綜合征[30]、2型糖尿病和心血管疾病[31]等。不同種類的神經酰胺可能是動脈粥樣硬化性心血管疾病和2型糖尿病危險因素分層的潛在生物標志物[32]。循環血漿中長鏈神經酰胺（如C16：0、C18：0、C20：0和C22：0等）水平與心臟代謝風險具有相關性。但有研究顯示，神經酰胺C24：0的水平與心血管疾病風險無關，且可能具有保護作用；此外，相較于單一類型的神經酰胺水平，不同類型神經酰胺水平的比例（如C16：0/C24：0、C18：0/C24：0）與不良心血管事件結局的相關性更強[33-34]。同樣的，動物實驗研究也表明，負責介導合成神經酰胺C16：0的神經酰胺合酶6缺失可降低心臟代謝風險[35]，而負責介導合成神經酰胺C24：0的神經酰胺合酶2缺失則會增加心臟代謝風險[36]。

縮醛磷脂是過氧化物酶體和能量調節之間的重要橋梁[37]。過氧化物酶體是長鏈ω-3和ω-6必需脂肪酸前體合成縮醛磷脂的場所，可保護線粒體免受活性氧損害[38]。一項基于護士健康研究隊列的病例對照研究探索了受試者10年前后代謝產物變化與2型糖尿病發病風險之間的相關性，結果顯示與免疫代謝失調相關的31種代謝產物發生了顯著變化，其中血漿縮醛磷脂水平下降和BCAA水平增加與10年內2型糖尿病的發生風險相關[39]。此外，有研究者認為，縮醛磷脂可通過激活棕色脂肪細胞和改善白色脂肪細胞代謝，抑制異位脂肪沉積并降低糖尿病風險[40]。

飲食干預相關研究表明，鞘脂、磷脂代謝與心腦血管危險因素密切相關。一項多中心研究針對代謝綜合征患者開展了為期18/24周的北歐飲食（包括富含纖維的全谷物、水果、蔬菜和冷水魚等）干預，第12周時對受試者進行脂質組學分析，其結果顯示北歐飲食干預能減少代謝綜合征患者血液循環中的神經酰胺含量并提高縮醛磷脂水平[41]。北歐飲食導致縮醛磷脂水平提高可能與飲食中ω-3和ω-6脂肪酸的攝入增加有關，而神經酰胺的減少可能和二十二碳六烯酸的攝入增加有關。另外，一項對具有心臟代謝風險青少年進行短期果糖限制的飲食干預研究顯示，飲食中脂肪攝入量保持穩定，能夠降低神經酰胺、二氫神經酰胺、脫氧神經酰胺和神經酰胺-1-磷酸的水平，提高胰島素敏感性[42]。綜上所述，合理的飲食干預有助于改善代謝指標，可能對代謝性心腦血管疾病的防治具有益處。

在卒中風險預測方面，有研究發現，較高的亞油酸水平與較低的心血管疾病和缺血性卒中風險相關，而較高的十四烷二酸酯和十六烷二酸酯水平與心源性卒中風險相關[43-44]。此外，心源性卒中患者的血漿總游離脂肪酸濃度高于非心源性卒中患者[45]。因此，脂肪酸等代謝指標可能是卒中風險和亞型預測的潛在生物標志物。

3 展望

代謝組學、脂質組學可用于探索與代謝性心腦血管疾病相關的代謝變化和新型生物標志物，如BCAA、神經酰胺、縮醛磷脂、琥珀酸、十四烷二酸酯及十六烷二酸酯等。而代謝組學、脂質組學在代謝性心血管疾病中的應用，為代謝性腦血管疾病的組學研究提供了重要的研究基礎和模式參考?；诖x組學和脂質組學技術評估代謝性腦血管病的代謝危險因素，建立代謝性腦血管病的代謝譜，探索代謝性腦血管病的風險預測模型，從而使患者實現早診早治和科學管理，是未來代謝性腦血管病領域的重要研究方向。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。