老年晚期乳腺癌的治療探索*

王心麗,薛妍

(西安國際醫學中心醫院腫瘤一科,西安 710100)

乳腺癌是女性最常見的癌癥,隨著人口老齡化,乳腺癌中位發病年齡有逐漸增大的趨勢,中國>65歲老年女性患者有11.1%患乳腺癌,發病率約64/10萬,高于年輕患者[1]。2008年的數據表明,中國16.6%的乳腺癌患者年齡≥65歲,預計到2030年會提高到27.0%[2]。

老年乳腺癌有其自身特點,老年患者常伴發多種疾病,且自然年齡相同患者的生物學年齡差別較大,Luminal型比例更高[3]。老年乳腺癌患者的治療也面臨諸多挑戰:①生物學行為、治療耐受程度及合并疾病不同于年輕患者;②很少被納入臨床試驗,治療缺乏I類臨床證據;③治療推薦缺乏針對性,主要依據回顧性研究的亞組分析或參考較年輕患者的治療方式;④存在相對治療不足問題。

臨床實踐中,至少一半老年患者未能依從臨床建議,主要原因有:①患者相關因素:年齡、種族、婚姻狀況、并發癥等;②治療相關因素:對療效信心不足、擔憂治療不良反應;③疾病相關因素:腫瘤分期、激素受體狀態、腫瘤復發、住院次數等;④醫療系統因素:非腫瘤專業醫生的治療、接受到誤導信息、治療的等待時間等;⑤社會經濟因素:超醫保用藥、家庭、社會支持等。

老年患者還存在治療相關的風險,比如多種因素會影響藥物在體內的分布;老年人肝功能減退導致某些藥物失活或毒性增加;腎小球濾過率下降導致藥物排泄降低、蓄積,毒性增加;伴發病癥復雜多樣,體力狀態下降,影響藥物的選擇和使用,增加了治療風險;抗人類表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)靶向治療藥物的心臟毒性風險增高。

隨著乳腺癌治療手段的不斷進步,老年乳腺癌作為一個特殊群體,治療應兼顧合理性和特殊性。鑒于此,筆者梳理了老年晚期乳腺癌治療方面的研究進展,結合國內外指南的推薦,供臨床醫師參考。

1 激素受體陽性(hormone receptor +,HR+)/HER2-老年晚期乳腺癌

1.1內分泌治療 對于HR+老年乳腺癌患者,內分泌治療副反應低、耐受性好?；谘C醫學證據和指南推薦,一線單藥內分泌治療,可以選擇病變局限在乳腺、骨、軟組織及腫瘤負荷較低、無癥狀的內臟轉移患者,或體力狀況較差、不能耐受強烈治療的老年患者。對于內分泌治療耐藥、腫瘤快速進展、內臟廣泛轉移或癥狀明顯、存在內臟危象、需要快速減輕腫瘤負荷的老年患者,可以建議化學治療(化療)[3-5]。

1.2CDK4/6抑制劑治療 在CDK4/6抑制劑(CDK4/6 inhibitor,CDK4/6i)哌柏西利的系列臨床研究中(PALOMA1/ PALOMA2/ PALOMA3)[6],>65歲的老年患者(占34%)應用哌柏西利聯合芳香化酶抑制劑(aromatase inhibitors,AI)或氟維司群的無進展生存(progression free survival,PFS)獲益明顯。藥動學分析表明,老年亞組患者口服清除率值和年輕亞組口服清除率值重疊,大多在年輕亞組范圍值內。哌柏西利聯合治療在65～74歲和≥75歲患者的生活質量評分和治療前相比無明顯變化,哌柏西利治療并未明顯增加毒性,不需要根據年齡調整劑量。英國一項多中心真實世界研究[7],對276例≥75歲HR+/HER2-晚期乳腺癌患者應用哌柏西利+AI治療,患者中位年齡78歲,美國東部腫瘤協作組(eastern cooperative oncology group,ECOG)體能狀態(performance status,PS)評分≥2的患者占19.6%、內臟轉移占53.1%、骨轉移占33.7%,88%患者以哌柏西利125 mg的標準劑量開始治療,結果顯示,哌柏西利不僅有效、耐受性良好,而且通過暫停給藥和降低劑量就可以顯著降低嚴重不良事件(serious adverse event,SAE)發生風險。MONARCH 2 &3匯總分析表明,阿貝西利聯合內分泌治療在不同年齡組均有PFS獲益,老年患者由于不良反應導致劑量降低的比例較年輕患者高,一些需要關注的不良反應發生率也更高。不同年齡組患者主要不良反應為腹瀉,但均易于管理[8]。一項合并PALOMA-2、MONALEESA-2和MONARCH-3的匯總分析顯示,不同年齡亞組患者PFS無差異,但高齡患者(≥70歲)停藥率和SAE發生率更高,56%高齡患者需要≥2次劑量降低或治療中斷[9]?；谝陨吓R床研究及匯總分析結果,CDK4/6i+內分泌治療可以作為HR+老年晚期乳腺癌患者的首選治療方案。

1.3抗體偶聯藥物(antibody-drug conjugate,ADC)治療 對于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者,在CDK4/6i進展后,可以選擇化療、其他靶向藥物+內分泌治療、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑(poly ADP-ribose polymerase inhibitor,PARPi)以及新型選擇性雌激素受體調節劑(selective estrogen receptor modulator,SERM)及選擇性雌激素受體下調劑(selective estrogen receptor down-regulator,SERD)類藥物,ADC藥物也是選擇之一。DESTINY-Breast 04(DB04)研究入組中位年齡56.7歲,最高入組年齡80歲,70%HR+患者既往應用過CDK4/6i治療。結果表明,無論在HR+組還是在全人群組,德曲妥珠單抗(trastuzumab deruxtecan,T-DXd)能為HR+/HER2低表達(免疫組化1+或2+且原位雜交陰性)乳腺癌患者帶來具有臨床意義和統計學意義的PFS和總生存期(overall survival,OS)改善[10]。

TROPICS-02研究入組了543例接受過內分泌治療、CDK4/6i和2-4線化療的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者,≥65歲患者占26%,隨機(1：1)接受戈沙妥珠單抗(sacituzumab govitecan,SG)治療或醫生選擇的化療方案(艾立布林、卡培他濱、吉西他濱或長春瑞濱)。結果顯示,SG組較化療組客觀緩解率(objective response rate,ORR)、mPFS、OS、生活質量有顯著改善。SG組治療的安全性和耐受性良好,停藥率與化療組相當(6%vs.4%),亞組分析也顯示年齡對SG療效沒有影響[11]。

綜上所述,多項臨床研究亞組分析顯示,老年患者接受CDK4/6i聯合內分泌治療安全有效,CDK4/6i+內分泌治療可作為HR+/HER2-老年晚期乳腺癌的首選治療方案。CDK4/6i常見不良反應包括骨髓抑制、腹瀉、肝功能異常,少見不良反應包括Q-T間期延長、靜脈栓塞及間質性肺炎。研究顯示在老年患者中CDK4/6i并沒有出現新的不良反應,但可能存在更大的藥物毒性和更高的停藥風險。臨床治療中需要加強監測,及時調整藥物劑量和處理不良反應。ADC藥物如T-DXd及SG在老年乳腺癌患者的PFS、OS方面展現了不亞于年輕患者的療效,可以作為老年乳腺癌患者的治療選擇。

2 HR-/HER2+晚期乳腺癌

2.1抗HER2一線治療 CLEOPATRA研究[12]奠定了“曲妥珠單抗+帕妥珠單抗”雙靶治療在HER2+晚期乳腺癌的一線標準治療地位,亞組分析表明≥65歲患者與<65歲組具有相似PFS獲益。與年輕患者相比,≥65歲患者腹瀉、疲勞、虛弱、食欲下降、嘔吐和味覺障礙發生率更高,但中性粒細胞減少癥在老年患者亞組中報道較少[13]。

EORTC 75111-10114研究在HER2+老年轉移性乳腺癌患者中評估了帕妥珠單抗和曲妥珠單抗聯合或不聯合節拍化療作為一線治療的療效,入組患者年齡均≥70歲,中位年齡77.3歲(67.7～89.6歲)。結果顯示,雙靶向抗HER2治療6個月的PFS率為46.2%,加用環磷酰胺節拍化療6個月的PFS率可增加至73.4%,在24個月時該優勢持續存在。此外,患者在治療進展后使用恩美曲妥珠單抗(trastuzumab emtansine,T-DM1)也顯示出較好的療效和耐受性[14]。該研究表明,曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+節拍化療以及進展后應用T-DM1,為老年HER2+轉移性乳腺癌患者提供了一個相對安全有效的治療選擇,特別是不能耐受多西他賽治療的老年體弱患者。

2.2抗HER2二線治療 EMILIA研究入組患者中位年齡53歲(25～84歲),最高年齡84歲。結果顯示,T-DM1組和拉帕替尼+卡培他濱組中位PFS分別為9.6和6.4個月(HR=0.65,P<0.001),中位OS分別為29.9和25.9個月(HR=0.75)[15]。PHOEBE研究[16]入組患者中位年齡50歲(29～69歲),最高年齡69歲。吡咯替尼組和拉帕替尼組mPFS分別為11.0和5.6個月(HR=0.42,P<0.000 1)。但EMILIA和PHOEBE研究未進行不同年齡組患者之間的亞組分析,因此對于老齡患者的療效和安全性尚待進一步研究。

T-DXd治療HER2+晚期乳腺癌的DB01、DB02和DB03研究都取得了優異療效。2023 ASCO會議上,來自耶魯大學癌癥中心的IAN[17]針對T-DXd治療的不同年齡亞組人群進行特異性匯總分析并做了口頭報告,報告根據年齡<65歲和≥65歲亞組匯總分析了DB01、DB02和DB03中T-DXd的有效性和安全性數據。匯總數據顯示:在基線時,分別有44例(23.9%)、85例(20.9%)和49例(18.8%)≥65歲患者在DB01、DB02和DB03研究中接受T-DXd治療。<65歲亞組和≥65歲亞組中位治療時間分別為13.1個月和12.4個月;兩亞組在3項研究中的PFS、ORR和DCR未見明顯差別。T-DXd在≥65歲患者中具有良好的獲益風險比,毒性增加不明顯。

總體而言,HER2+老年晚期乳腺癌的一線治療可以選擇曲妥珠單抗+帕妥珠單抗雙靶治療,化療方案可以個體化。吡咯替尼+卡培他濱和T-DM1相關臨床研究老年患者納入較少,缺乏對老年患者療效和安全性的評估結果。臨床實踐中這2種方案在老年患者的用藥耐受性尚可,應用時應注意密切監測并及時處理毒副反應。T-DXd是新的優選二線治療選擇,而且在老年患者的PFS、OS展現了不亞于年輕患者的數據,也可以作為老年乳腺癌患者的優先選擇。

3 HR+/HER+晚期乳腺癌

約70%乳腺癌為HR+,其中又有近20%屬于HER2+,即雙陽性或三陽性乳腺癌。對于這類患者,指南一般建議優先考慮抗HER2治療聯合化療,若不適合化療則考慮聯合內分泌治療[18]。

SYSUCC-002研究[19]意在探索對于HR+/HER2+晚期乳腺癌患者的一線治療,曲妥珠單抗+內分泌(ET組)是否與曲妥珠單抗+化療(CT組)等效,且毒副反應更小。結果表明,CT組和ET組中位PFS分別是14.8個月vs.19.2個月(P=0.25),中位OS分別是32.5個月vs.33.9個月(P=0.094),CT組不良反應發生率顯著高于ET組。PERTAIN研究探索了曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+AI(A組)對比曲妥珠單抗+AI(B組)晚期一線治療三陽性乳腺癌的療效和安全性[20]。A組和B組患者的mPFS為20.6個月和15.8個月(P=0.006),在未進行誘導化療的患者mPFS為26.6個月和12.5個月(P=0.067),結果提示對于未接受誘導化療的患者,加入帕妥珠單抗可增強治療效果,各組間OS相似。MonarcHER研究共入組既往至少接受2種抗HER2治療、未接受過CDK4/6i和氟維司群治療的HR+/HER2+晚期乳腺癌患者237例,阿貝西利+曲妥珠單抗±氟維司群與化療+曲妥珠單抗相比,中位OS延長近1年,同時安全性可控[21]。

綜上所述,對于HR+/HER2+老年轉移性乳腺癌,抗HER-2治療優選雙靶治療,對于不適合化療的患者,可以考慮抗HER-2聯合內分泌治療,毒副反應更低、耐受性更佳,治療也更便捷。

4 三陰性晚期乳腺癌

4.1化療 三陰性乳腺癌(triple-negative breast cancer,TNBC)占乳腺癌總體發病率的10%～15%,具有易侵襲、復發率高且生存期短的臨床特征。由于缺少HR及HER2等特異性治療靶點,化療仍是晚期TNBC的基本治療手段。由于老年患者免疫力和耐受性下降,化療的應用需要謹慎評估。臨床實踐中需要根據患者腫瘤負荷、疾病進展程度、耐受性等綜合考量,合理選擇單藥或聯合化療。節拍化療通過低劑量、頻繁給藥的方式,安全低毒,且療效較好,是老年患者的優選治療方案。

一項口服長春瑞濱(vinorelbine,NVB)在老年轉移性乳腺癌患者的療效和安全性研究入組了34例患者,患者中位年齡74歲(70～84歲),mPFS和mOS分別為7.7個月和15.9個月,口服NVB在老年患者中具有良好的療效和耐受性。METEORA-II研究對比了口服NVB+環磷酰胺+卡培他濱節拍化療與紫杉醇周療治療轉移性乳腺癌的療效[22],兩組至治療失敗時間(time to treatment failure,TTF)分別為8.3個月和5.7個月(P=0.008),OS無差異;1或2級脫發在紫杉醇周療組的發生比例為33.4%,節拍化療組為2.9%。

因此,對于不需要腫瘤快速緩解或者難以耐受常規劑量化療的老年患者,可優選節拍化療,節拍藥物選擇方便的口服制劑如卡培他濱、NVB、環磷酰胺或甲氨蝶呤。

4.2免疫治療 老年乳腺癌患者TNBC比例較低,乳腺癌免疫治療臨床研究納入的老年患者比例也較低,整體臨床實踐應用較少。

KEYNOTE-355研究[23]中免疫治療組中位年齡53歲(25～85歲),安慰劑組53歲(22～77歲),≥65歲患者約占20%(n=66)?！?5歲患者mOS為28.3個月,對照組為12.6個月(HR=0.51),免疫治療在老年患者獲益同樣明顯。帕博利珠單抗組最常見的免疫相關不良反應(immune-related adverse events,irAEs)是甲狀腺功能減退(15.8%)和甲狀腺功能亢進(4.3%),無患者因irAEs死亡。

KEYNOTE-119研究[24]中≥65歲患者約占15%,該研究顯示,帕博利珠單抗相比單藥化療并未顯著提高OS,但對于PD-L1表達較高的患者,帕博利珠單抗作為二線或三線治療的療效有所提高,對于PD-L1 CPS≥10的患者,帕博利珠單抗組mOS為12.7個月,化療組為11.6個月(P=0.057)。

一項真實世界研究回顧性分析了>70歲患者接受抗免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors,ICIs)治療的irAEs發生率[25],共納入患者615例,≥70歲191例,<70歲424例,2組中位年齡分別為77歲(70～93歲)和59歲(17～69歲)。共發生irAEs165例,≥70歲患者≥2級irAEs的發生率更高(33%vs. 25%,P=0.03),但根據嚴重程度對irAEs進行分層時,兩組間差異無統計學意義。

總體而言,免疫治療聯合化療的療效優于單純化療,且在晚期一線TNBC的有效率高于既往多線治療的患者,CPS≥10是定義mTNBC患者從化療+帕博利珠單抗治療獲益的合理閾值。對于老年PD-L1高表達的患者,ICIs單藥也可作為選擇。免疫治療有不同于細胞毒藥物的不良反應譜,老年患者應用過程中需做好治療相關的毒性監測和安全性管理。

4.3靶向治療 Ⅲ期ASCENT研究[26]結果顯示,既往接受過二線或者多線化療、基線無腦轉移mTNBC主要分析人群中,SG對比TPC顯示出更好的生存獲益和生活質量。入組患者中位年齡54歲(27～82歲),中位治療4線,SG組對比TPC組顯著延長了mPFS和mOS,24個月OS率分別為22.4%和5.2%。亞組分析顯示SG在≥65歲的TNBC患者中具有同樣獲益。與TPC組相比,SG組在整體健康狀況、生理功能、角色功能、疲勞、疼痛等健康相關生活質量指標的評分均顯示出具有臨床意義和統計學意義的改善,且顯著延長至癥狀惡化時間。

5 結束語

總體而言,老年晚期乳腺癌的治療需要綜合考慮患者體力狀況、腫瘤特征和治療選擇等因素,對每個患者“量體裁衣”,制定個體化治療方案,在獲得最佳療效的同時,盡可能減少治療帶來的不良反應,提高生活質量。

對HR+晚期乳腺癌,CDK4/6i+內分泌治療可作為首選方案,但臨床治療中需要加強監測,及時調整藥物劑量和處理不良反應。在HR+/HER2+轉移性乳腺癌患者中,抗HER2治療聯合內分泌治療的療效不劣于抗HER2治療聯合化療,且毒副反應更低、耐受性更佳,治療更便捷。對于需要化療的老年患者,節拍化療是一個相對安全有效的治療選擇?；熢赥NBC的治療中仍處于基石地位,如何優化化療的治療模式,正確選擇治療方案,并有機結合多種治療手段是老年乳腺癌治療的關鍵。ADC藥物可用于老年HER2+和TNBC患者,但需要注意ADC藥物獨特的不良反應。對于PD-L1陽性患者,免疫檢查點抑制劑也可作為選擇,需謹慎選擇免疫聯合的化療方案,并做好治療相關的毒性監測和安全性管理。

同時,筆者希望今后擴大臨床試驗的老年乳腺癌入組人群,臨床試驗除了關注研究者角度評估的療效、安全性和相關指標外,更應重視以患者角度為主的考量因素,如患者報告的結局;期待已開展相關臨床研究分析在老年人群的亞組數據,以供臨床參考;努力提高醫務人員對年輕乳腺癌和老年乳腺癌治療差異的認識。面對老年患者,既要對其腫瘤相關情況進行管理,也要對伴發疾病進行全程管理。在全程管理過程中,要開展多學科合作,以規范管理后續的治療、并發癥處理等,進一步提升老年患者的生存率和生活質量。