1例妊娠期丙硫氧嘧啶暴露致胎兒宮內甲狀腺腫的治療分析

劉雅楠,肖笛

(1.中南大學湘雅醫院藥學部,長沙 410008;2.武漢大學中南醫院藥學部,武漢 430071)

甲狀腺功能亢進(簡稱甲亢),是甲狀腺腺體本身產生甲狀腺激素過多,導致體內甲狀腺激素過高,引起機體神經、循環、消化等系統興奮性增高和代謝亢進的內分泌疾病。由于妊娠期生理狀態變化,妊娠合并甲亢在診斷和治療上與非妊娠期不同[1]。目前,妊娠期甲亢發病率0.1%～0.4%[2],多以毒性彌漫性甲狀腺腫 (Graves病) 為主,約占妊娠期甲亢總發病率的85%。妊娠期甲狀腺處于相對活躍狀態,導致血清總甲狀腺素 (total thyroxine,TT4) 和總三碘甲狀腺原氨酸 (total triiodothyronine,TT3) 增加。當甲亢未治療或治療效果欠佳的孕婦處于分娩、手術應激、感染及停藥不當時,可誘發甲亢危象。同時,重癥或未經治療的甲亢孕婦容易發生流產、早產、胎兒生長受限、胎兒甲狀腺功能異常和甲狀腺腫等[1]。常用的抗甲狀腺藥物(antithyroid drugs,ATDs),如丙硫氧嘧啶(propylthiouracil,PTU)和甲巰咪唑(methimazole,MMI),同樣可能導致先天性畸形、胎兒甲狀腺腫、克汀病等不良結局。本文報道臨床藥師參與1例甲亢患者妊娠期丙硫氧嘧啶暴露致胎兒甲狀腺腫的治療過程,討論甲亢患者妊娠期ATDs的選擇和劑量調整、胎兒甲狀腺腫的病因和治療及產后哺乳的安全性,旨在為甲亢患者妊娠期合理用藥提供參考。

1 病例簡介

患者,27歲,確診Graves病4年,既往規律口服MMI治療(劑量不詳) 。孕前3個月改為PTU 100 mg,tid,后整個孕期未調整劑量,自訴甲狀腺功能(簡稱甲功)控制可。末次月經:2021年11月26日。停經31周 (2022年6月30日) 外院B超提示“胎兒甲狀腺增大,羊水偏多”;甲功提示促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)<0.01 μU·mL-1,游離甲狀腺素 (free thyroxine,FT4) 低于參考范圍下限(未見檢驗單)。通過互聯網咨詢外院內分泌科,調整PTU劑量為早晨75 mg,中午100 mg,晚上75 mg。次日就診于我院產科門診,復查B超提示:①宮內妊娠31周;②胎兒甲狀腺腫大性質待定:胎兒甲狀腺明顯增大,左、右葉大小均為17 mm×19 mm,形態飽滿,邊界清,內回聲偏低,分布欠均勻。彩色多普勒血流顯像(color doppler flow imaging,CDFI):其內可見豐富血流信號,呈“火海征”;③羊水指數221 mm。胎心監護提示胎心率144次·min-1。2022年7月6日邀請我院胎兒醫學中心、內分泌科、藥學部、新生兒科行多學科會診,考慮“胎兒雙側甲狀腺腫大:抗甲狀腺藥物過量?先天性甲狀腺發育異常?”。因患者6 d前將PTU減量至250 mg·d-1,故建議維持當前劑量,1周后復查孕母甲功及產科B超。如胎兒甲狀腺進一步增大,建議行臍靜脈穿刺術明確胎兒甲狀腺狀態。2022年7月13日復查孕母甲功提示“游離三碘甲狀腺原氨酸 (FT3)4.07 pmol·L-1,FT410.11 pmol·L-1,TSH 0.97 μU·mL-1,甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulin antibody,TgAb)<5.00 U·mL-1,甲狀腺過氧化物酶抗體 (thyroid peroxidase antibody,TPOAb)61.78 U·mL-1”。B超顯示“胎兒雙側甲狀腺腫大,左、右葉大小分別約27 mm×20 mm×14 mm、30 mm×17 mm×15 mm,峽部厚約7.8 mm,形態飽滿,邊界清,內回聲中等,分布尚均勻。CDFI:其內可見極豐富血流信號,呈‘火海征’”?？紤]PTU減量后胎兒甲狀腺進一步增大,遂于2022年7月14日以“1.胎兒異常 (雙側甲狀腺增大) ;2.甲狀腺功能亢進癥;3.孕32周+6 d(單活胎 LOA G1P0) ”收入產科病房。

2 診療經過

患者入院當日行“經皮臍靜脈穿刺術”檢查胎兒甲功。結果提示:FT32.52 pmol·L-1,FT45.04 pmol·L-1,TSH>100.00 μU·mL-1,TgAb 26.81 U·mL-1,TPOAb 18.28 U·mL-1。同時送檢孕母甲功,結果示:FT33.12 pmol·L-1,FT412.47 pmol·L-1,TSH 0.819 μU·mL-1,TgAb 21.13 U·mL-1,TPOAb 76.98 U·mL-1。再次行多學科討論,考慮胎兒甲狀腺功能減退 (簡稱甲減)、雙側甲狀腺腫大與母親PTU劑量過大相關可能性大。持續增大的甲狀腺可能壓迫胎兒的氣道、食道,引起宮內窒息、呼吸或吞咽困難,宜盡快脫離母體環境。故在完成地塞米松促胎肺成熟后,于2022年7月16日行“子宮下段橫切口剖宮產術”分娩一男活嬰。術后改PTU劑量為早晨100 mg,中午50 mg,晚上 50 mg。術后10 d門診復查甲功示:TSH 0.421 μU·mL-1,FT34.36 pmol·L-1,FT417.580 pmol·L-1,TgAb 19.22 U·mL-1,TPOAb 54.44 U·mL-1。

新生兒出生體質量2 040 g,出生后Apgar評分1 min10分,5 min10分,10 min10分。出生后35 min出現呼吸困難,表現為氣促,呼吸65次·min-1,可見三凹征,無發紺、呻吟,擬“早產兒、呼吸窘迫綜合征?”收入新生兒科,予無創呼吸機輔助通氣等支持治療。生后第4天(糾正胎齡33周+5 d)甲功示:FT39.1 pmol·L-1,FT412.48 pmol·L-1,TSH 23.62 μU·mL-1。新生兒TSH較宮內顯著下降,但仍高于正常范圍,故新生兒“甲狀腺功能減退癥”診斷明確,予左甲狀腺素(levothyrocine,LT4)25 μg,qd,口服治療。生后第10天 (糾正胎齡34周+4 d) TSH降至1.16 μU·mL-1;復查甲狀腺B超,顯示“甲狀腺左、右側葉厚分別為9 mm、10 mm,峽部厚5 mm,輪廓增大,形態飽滿,實質回聲中等,光點稍粗,分布均勻。CDFI:甲狀腺內血流較豐富?！碧崾拘律鷥杭诇p得到糾正,甲狀腺體積較宮內明顯縮小,減少LT4劑量為12.5 μg。至生后第27天(糾正胎齡37周)新生兒出院時甲功正常,甲狀腺體積較前進一步縮小?；純喝溉槲桂B,自主呼吸下吃奶時偶有血氧飽和度下降,休息后能自行恢復。繼續服用LT412.5 μg,囑定期復查甲功,出院隨訪。

3 討論

3.1妊娠期ATDs使用分析 妊娠期使用ATDs可致胎兒畸形,致畸譜主要表現為皮膚發育不全、鼻后孔閉鎖、食管閉鎖、氣管食管瘺、虹膜缺損等[3-5]。妊娠 6～10 周是ATDs導致出生缺陷的危險窗口期。MMI和PTU均具有致畸性,但MMI 的致畸程度高于PTU[6]。故在妊娠前和妊娠早期建議優先選擇PTU,MMI可作為存在PTU禁忌患者的次選治療藥物。如在妊娠早期之后需繼續治療,目前尚無證據支持應繼續使用 PTU還是轉換成MMI,且藥物轉換可能導致甲功波動[7]。

由于ATDs、促甲狀腺激素受體抗體(TSH receptor antibody,TRAb)和母體甲狀腺激素均可透過胎盤,當妊娠20周胎兒甲狀腺建立自主功能后,ATDs 和TRAb會作用于胎兒甲狀腺。妊娠期甲亢控制指標首選血清FT4/TT4,控制目標是應用最小有效劑量的PTU或MMI,使血清FT4/TT4接近或輕度高于參考范圍上限[7]。美國甲狀腺學會建議妊娠期甲亢母親的血清FT4水平應始終處于或略高于妊娠期正常范圍。孕中晚期時,若無妊娠期參考范圍,應將TT4維持在非妊娠期參考范圍的1.5倍水平[8]。在妊娠早期,建議每1～2周監測甲功1次,妊娠中、晚期每2～4周監測1次,達到控制目標后可延長至每4～6周。根據FT4/TT4水平及時調整ATDs用量,避免過度治療,以減少胎兒甲狀腺腫及甲減風險。Graves病常在妊娠晚期緩解,妊娠晚期時應根據甲功和TRAb結果逐漸減少ATDs劑量或停藥。

本例患者孕前將MMI改為PTU,藥物遴選適宜,但妊娠期未根據甲功及時調整藥物劑量。停經32周時FT410.11 pmol·L-1,已為非妊娠人群參考范圍下限,遠低于妊娠期控制目標。大劑量PTU透過胎盤進入胎兒體內,是造成胎兒甲狀腺腫大和甲減的主要原因。

3.2胎兒甲狀腺腫的病因及治療策略分析 胎兒甲狀腺腫可能為甲亢、甲減或單純甲狀腺腫[9]。病因包括甲狀腺激素生成缺陷、甲狀腺發育不全、宮內暴露于母親的抗甲狀腺抗體,或母親攝入ATDs等。超聲檢查可輔助判斷甲狀腺腫的性質,依據胎心率、胎兒骨成熟度及胎兒甲狀腺內血管生成情況判斷傾向于甲亢或甲減[10]。然而,超聲判斷可能存在偏差。如本例中,胎兒甲狀腺超聲多次提示“火海征”,為甲亢的典型表現。但患兒心率正常,骨成熟度未檢查,難以在宮內判斷甲亢或甲減。經臍靜脈穿刺抽取胎兒血測定甲功是判斷胎兒甲狀腺狀態最直接的方法。但該方法屬有創操作,具有約1.4%胎兒丟失的風險[11],故僅推薦在超聲發現胎兒甲狀腺腫,且無法在臨床上確定胎兒是甲亢還是甲減時進行。

新生兒先天性甲減(congenital hypothyroidism,CH)患病率1/4 000～1/2 000,病因包括甲狀腺發育不全(75%)、甲狀腺激素合成障礙(10%)、中樞性甲減(5%)和新生兒一過性甲減 (10%)[12]。約25%新生兒一過性甲減因孕母服用 ATDs引起,原因是胎兒甲狀腺對抗甲狀腺藥物更敏感[13]。而母親在妊娠期間甲亢未得到良好控制時,嬰兒可能發生暫時性中樞性甲減,這可能與胎兒垂體-甲狀腺軸受到抑制有關[14]。如果胎兒在出現甲狀腺腫大或甲減后,還未達到脫離母體的條件,羊膜內注射LT4治療的療效優于母親單獨停用ATDs[15]。然而,LT4注射劑在國內未上市。

大多數CH在新生兒出生時或出生后幾天內診斷。確診性檢查應測定血清FT4和TSH水平,同時結合甲狀腺B超、放射性核素顯像、X線、甲狀腺球蛋白及抗甲狀腺抗體測定等輔助檢查協助確診。由宮內暴露于PTU引起的新生兒甲減,嬰兒甲功通常在出生后幾周至幾個月內可恢復正常。然而,仍然建議對具有治療指征的新生兒進行甲狀腺激素治療及長期隨訪[10]。新生兒甲減的檢驗結果通常來自足跟血篩查,一般足跟血TSH>10～20 mU·L-1為篩查陽性。本例新生兒臍帶血TSH>100 μU·mL-1,FT4偏低。出生后4 d足跟血TSH 23.62 μU·mL-1,T4正常,可診斷為CH。新生兒CH一經確診應盡快啟動LT4治療,在1～2周內使患兒血清T4恢復到正常水平,2～4周血清TSH恢復到正常水平,以避免對患兒智力發育造成影響[16]。對于重度原發性先天性甲減的患兒,即 FT4<5 pmol·L-1或 TT4濃度很低,同時 TSH 升高 (基于日齡和胎齡高于正常范圍),建議LT4起始劑量為 10～15 μg·kg-1·d-1[17]。本例新生兒體質量約2 kg,初始給予LT425 μg,劑量合理。出生后10 d復查TSH、FT4均恢復正常,表明甲功逐漸恢復,治療及時、有效。后將LT4減量至12.5 μg·d-1,臨床藥師告知新生兒父母,目前患兒TSH恢復至正常水平,但仍需繼續監測甲功,勿隨意停藥。建議后續每個月檢查甲功直至12個月齡,根據檢查結果調整治療方案。

3.3甲亢患者產后哺乳的安全性分析 孕前甲亢的患者產后通常需繼續服用ATDs控制甲功。MMI和PTU在哺乳期均可以選擇,PTU可能存在肝毒性,哺乳期女性更建議使用MMI[18]。但同時,母體血清中的MMI更易通過乳汁進入嬰兒體內[19]。有研究表明,母親給予PTU 750 mg·d-1,新生兒甲功、生長及發育均正常[20]。另有研究表明,哺乳期口服PTU 200 mg,4 h后乳藥濃度僅為服藥劑量的0.007%～0.077%,遠低于嬰兒治療劑量[19]。一項對哺乳期MMI安全性的研究顯示,母親給予MMI 20 mg·d-1,對嬰兒的甲功、生長發育無影響[21]。目前我國指南建議哺乳期最大安全劑量為PTU 300 mg·d-1或MMI 20 mg·d-1,且ATDs應在每次哺乳后服用[7,22]。美國甲狀腺學會認為低至中等劑量PTU 接受母乳喂養的嬰兒安全,建議最大劑量為PTU 450 mg·d-1或MMI 20 mg·d-1[8]。

該患者產后甲功控制尚可,哺乳意愿強烈,但擔心母乳喂養會加重新生兒甲減。臨床藥師告知患者PTU的相對嬰兒劑量僅為1.8%,遠低于宮內通過胎盤到達胎兒的劑量。目前200 mg·d-1的藥物劑量可以安全進行母乳喂養,每次服藥前先哺乳排空乳汁,以盡量減少嬰兒的藥物暴露。切勿因為哺乳隨意停用PTU,以免自身甲功受損。同時,鑒于新生兒存在CH,母乳喂養期間應定期監測嬰兒甲功。

甲亢合并妊娠增加妊娠相關并發癥的發生風險,同時可引起不良胎兒結局。孕前甲亢的患者,妊娠期可能需要繼續使用ATDs控制甲功。但除藥物本身致畸外,治療過度也可能引起胎兒或新生兒CH和甲狀腺腫。因此,對育齡甲亢患者圍孕期至分娩后的全程化藥物治療管理對改善母胎結局至關重要。?？婆R床藥師在此類患者的多學科診療中發揮藥學專業作用,強調ATDs用藥劑量需要隨著妊娠進程和甲功調整,以減少藥物對胎兒和新生兒的影響。