光照治療對雙相抑郁的療效與安全性的回顧與新進展

趙寬,洪武,陳俊,方貽儒

雙相情感障礙(bipolar disorder,BD)是慢性和復發性的精神疾病,在情感、活動和思維中表現出兩極性,包括躁狂(Mania)或輕躁狂(Hypomania)和抑郁的發作[1]。其中雙相抑郁的發作次數更頻繁,并且與其他精神疾病如單相抑郁相比,其反復自殘、自殺風險更高[2]。但目前針對雙相抑郁治療有效的藥物有限,其中抗抑郁劑療效不確定,并可能有轉躁的風險[3]。光照治療(light therapy,LT)作為一種自然的、低風險的物理治療方式,既往主要用于改善季節性情感障礙(seasonal affective disorder,SAD),然而近年來不少研究發現LT也可用于治療雙相抑郁,且擁有較好的療效和安全性。因此,本文就LT對雙相抑郁的療效與安全性的回顧及其新進展作一綜述。

1 光療與雙相抑郁

與MDD不同,生物節律紊亂作為BD的核心表現更加明顯,在該疾病的病理生理學中發揮重要作用[4]。其中晝夜節律紊亂可能是BD患者高激活和低激活狀態切換的驅動因素[5]。而LT主要通過調整生物的晝夜節律和自主神經功能從而改善抑郁癥狀[6]。

1.1 晝夜節律功能紊亂 哺乳動物軀體的晝夜節律變化,包括睡眠-喚醒過程以及神經遞質和激素分泌受到下丘腦中視交叉上核部分(suprachiasmatic nucleus,SCN)中的生物鐘調節,每個周期約24 h。正常情況下,光線通過視網膜轉換信后傳導至SCN,引起興奮性神經遞質釋放,激活周期基因轉錄,使節律形成[7]。而BD中晝夜節律基因如CLOCK基因等常常發生變異,從而影響下游環路中褪黑素的分泌。褪黑素在晝夜節律的同步和調節中起重要作用,因受到光照抑制而主要在夜間分泌。研究發現BD患者的褪黑素分泌峰值時間延遲,分泌總量減少,而相移模型假說認為褪黑素的改變,會引起SAD、BD等情緒障礙患者的睡眠-覺醒周期的錯位,從而出現晝夜節律障礙[8]。在BD中常表現為特征性的延遲睡眠模式(delayed sleep phase,DSP),即因睡眠周期延遲3～6 h而導致入睡困難和早晨嗜睡[9]。

1.2 光照改善抑郁癥狀 有研究發現在早晨增加光照會導致褪黑素分泌節律的相位提前,而傍晚的光線則使其延遲。因此通過定時、定量暴露于清晨亮光中可以調節并穩定BD患者的晝夜節律[10]。除褪黑素外,5-羥色胺(5-HT)同樣受到光照的影響。人腦中5-羥色胺轉運蛋白結合態在秋季和冬季增加,在春季和夏季減少,導致SAD患者在冬天出現情緒低落等抑郁綜合征表現。LT干預能顯著降低健康人中5-羥色胺轉運蛋白的結合態的比例,從而間接增加5-HT,起到抗抑郁作用[11]。而對健康人進行光剝奪會產生抑郁樣狀態,并可通過激活視網膜信號至血清素能中縫背核(dorsal raphe nucleus,DRN)來逆轉,療效與氟西汀相當[12]。此外也有報道SAD患者接受LT后去甲腎上腺素水平得到提升[13]。

1.3 光療與抑郁類型 研究發現LT并非對所有類型的抑郁都起到良好的治療效果,而具有非典型癥狀特征的SAD對LT治療反應更佳[14]。研究表明,與MDD不同,雙相抑郁的生物學及臨床特征與SAD相近,即具有非典型特征以及遵循季節性模式(seasonal pattern,SP)[15]。SP主要表現為BD患者躁狂發作更容易在春季和夏季達到高峰,而抑郁發作更容易在冬季初出現高峰[16]。因此,LT對具有相同特征的雙相抑郁的療效可能趨近于SAD。

2 光療對雙相抑郁的療效

過去已有不少研究證實LT對SAD以及非季節性抑郁障礙的療效優于對照組,與氟西汀相當[17]。并在聯合抗抑郁劑時,其抑郁癥狀改善更明顯,恢復速度更快[18]。也有研究反對LT對非季節性抑郁障礙的療效,但由于這些試驗樣本數量小并且異質性大,從而使薈萃分析得出的結論顯得模棱兩可,可信度不高[19]。

迄今為止,支持LT對雙相抑郁有效的研究仍有限,目前加拿大情緒和焦慮治療網絡(Canadian network for mood and anxiety treatments,CANMAT)聯合國際雙相障礙學會(International society for bipolar disorders,ISBD)發布的BD患者的管理指南將單獨使用LT以及心境穩定劑聯合LT的療法推薦為雙相抑郁急性發作期的三線治療[20]。部分早期探索性試驗支持LT對雙相抑郁的有效性,但研究設置不夠規范,包括使用光的種類(藍綠光),光照強度(2 000～3 000 lux)及持續時間(10～20 min)標準不一,無法統一比較;部分試驗則缺乏對照組,無法排除安慰劑效應[21-22];以及一些試驗同時納入MDD與BD患者,雖然結果提示有效,但未分組解釋結果,并由于納入MDD患者比例過高,可能混淆了LT的對BD的效應[23-24]。

目前研究認為,LT有效治療雙相抑郁時需滿足:患者持續照射≥30 min的時間,光照強度≥5000 lux以及全光譜照射的條件[25]。RCT研究發現,32例BD門診患者在僅隨機接受30 min明亮白光(10 000 lx)或暗紅燈光(<500 lx)的照射,2周后亮光組抑郁評分顯著降低[26]。另一項RCT中,接受LT(10 000 lx)聯合心境穩定劑治療2周的患者HAMD得分改善程度及速度明顯,且有效率優于安慰劑組(78.79% VS 43.33%)[27]。以及與單獨使用抗抑郁劑比,藥物聯合LT組在緩解抑郁癥狀上也有更大優勢[28]。其中女性患者以及具有SP的BD患者可能是對LT反應更明顯的預測因素。除了接受晨間光照,有研究者將治療時間設置在午間(7 000 lx),并且該研究采取逐漸增加光照強度的方式,干預時間為6周,同樣顯示LT的有效性(68.2% VS 22.2%)[29]。除了結合藥物,LT聯合睡眠剝奪同樣能快速改善BD患者抑郁癥狀和緩解自殺意念[30]。還有研究認為LT能有效改善雙相抑郁患者易激惹癥狀,但未能對癥狀進行定量評估[31]。此外雖然有研究結果顯示LT對雙相抑郁無明顯改善,研究者解釋可能是試驗中對照組安慰劑效應(治療有效率55.6%)偏高導致[32]。從總體來看,薈萃分析認為LT對改善雙相抑郁有中等以上的效應,但以上研究同樣存在樣本量較少及干預、隨訪時間較短的不足[33]。此外,LT對青少年、老年抑郁癥,妊娠期和哺乳期抑郁癥,以及器質性疾病抑郁癥狀均有一定的治療作用,表明LT潛在的巨大應用價值[34]。

3 光療在雙相抑郁中的安全性

除了治療的有效性,由于我們在日常生活中也會接受不同程度的光照,LT相比其他藥物和物理治療方式,其安全性也更高。LT引起的副作用包括睡眠障礙、惡心、嘔吐、頭暈、頭痛和視物模糊等,其中頭痛最常見[26-27,35]。LT相關副反應一般在停止光照后迅速緩解,即使對孕婦患者群體使用也能耐受[36]。僅有1例研究報道有3例患者在接受LT后,自殺意念有所加強[37]。但也有研究者發現無論單獨或聯合藥物使用LT不會增加其不良反應或不良事件發生率[17]。

臨床醫生在治療雙相抑郁時需考慮轉相的可能,即使在使用如文拉法辛等新型抗抑郁藥時仍然存在轉躁風險,同樣限制了治療方式的選擇[38]。而LT相對更加安全,薈萃分析認為接受LT的雙相抑郁患者,其轉躁率并無明顯增加[39]。此外,部分研究認為采取午間光照的方式在具有相同療效的同時,患者轉躁風險低于接受晨光照射[29,40]。尤其在快速循環型BD患者中使用午間光照可能更為安全。

4 結論

BD的病因尚不完全清楚,但現有研究表明生物節律紊亂在其發生發展中起到關鍵作用。其中LT是改善節律及治療雙相抑郁有效而安全的輔助手段,能更好地補充目前有限的治療方式,并且不增加不良反應和轉躁的風險。但現有研究證據有限,而光照的強度、時長、治療時間的標準需明確,并且不同臨床特征及具有不同生物標志物的雙相抑郁對LT的反應是否相同需進一步探究,同時需要樣本數量更大,治療及隨訪時間更長的RCT研究,從而為光照治療在雙相抑郁中的應用增加有力的證據。