非自殺性自傷的內分泌免疫研究進展

周洛慧,蘇穎芮,柳緒珍,孫靜

非自殺性自傷(non-suicidal self-injury,NSSI)多發生在青少年和成年早期,可能與該時期大腦發育過程中沖動和情緒反應水平升高有關。一項Meta分析[1]顯示,非臨床患者中,青少年NSSI單次發生率約17.2%、成年早期約13.4%、成年人約5.5%。美國《精神障礙診斷和統計手冊》第5版(DSM-5)中將NSSI視為可能的獨立診斷實體。NSSI作為自殺的重要危險因素,已越來越被社會所重視。

NSSI涉及生物學、心理和社會等因素的相互作用。心理、社會因素等已進行了較多探討,一些心理治療已在NSSI患者中實施,僅較少部分有效。迄今為止,尚未發現精神藥物對青少年NSSI具有特異性療效。一些研究發現具有NSSI行為人群其內分泌和免疫發生一些變化,進一步探討NSSI的內分泌免疫機制,可能有助于其早期預防與干預。

1 童年創傷與NSSI內分泌免疫機制

童年創傷與人的精神疾病有著密切聯系。大量文獻報道了童年創傷和NSSI之間的關聯[2]。目前關于童年創傷與NSSI發生的生物學機制尚不明確。已有的研究提示,童年創傷作為一個慢性應激源,可能導致了下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)等內分泌系統的變化,且童年創傷作為“隱形創傷”[3],可能會引發持久的全身炎癥反應。

1.1 HPA軸

1.1.1 童年創傷與HPA軸 HPA軸由下丘腦、垂體和腎上腺組成,是參與應激過程的關鍵神經內分泌通路。童年創傷作為一種慢性應激,與成年時HPA軸功能失調相關,兒童時期受到虐待的成年人往往表現出更低的皮質醇水平[4],對應激表現出反應遲鈍。Doom等[5]針對有/無虐待經歷兒童皮質醇水平縱向研究發現,初始皮質醇較高的被虐待兒童,20周后顯示皮質醇抑制,表明慢性高皮質醇水平后潛在的HPA鈍化,這可能與慢性應激下持續驅動促腎上腺皮質激素(ACTH)后受體下調相關。皮質醇過量分泌可以對海馬、杏仁核、額葉皮質、免疫功能和心血管系統等產生毒性作用,遭受童年創傷的個體出現遲鈍的皮質醇反應可能是機體的適應性反應,以限制皮質醇對機體潛在的破壞性。

1.1.2 HPA軸與NSSI 為更好理解HPA軸對NSSI的影響,了解HPA軸在靜息狀態下、急性應激時、以及晝夜節律中動態變化十分重要。Reichl等[6]的研究發現,NSSI青少年訪談期間唾液皮質醇顯著降低,童年創傷可能作為慢性應激源導致遲鈍的皮質醇反應。Kaess等[7]研究兒童期遭受過虐待的人群,發現他們青春期早期垂體體積 (PGV) 和青春期中期皮質醇反應之間存在縱向關系,較大PGV與青春期較低的皮質醇覺醒反應相關;該發現與童年創傷導致HPA軸慢性過度激活,繼而出現HPA軸功能衰減一致。

在特里爾社會應激測試(trier social stress test,TSST)誘發急性應激的背景下,Plener等[8]發現女性青少年中,具有NSSI行為者比無NSSI行為者急性應激下、皮質醇反應減弱、應答敏感性下降,這可能促進了個體對急性應激和應激反應適應不良的脆弱性。Klimes-Dougan等[9]針對青少年抑郁癥人群的研究發現,同時患有抑郁癥和NSSI行為者除表現出更遲鈍的唾液皮質醇反應外,皮質醇反應程度與NSSI的嚴重程度相關,具有反復NSSI和自殺企圖史的人群,在急性應激情況下皮質醇水平顯著降低。

目前大量研究支持NSSI青少年在青春期表現為皮質醇反應遲鈍,童年創傷在其中可能起到介導作用。未來需要進行更大樣本量的前瞻性縱向研究,以了解患者HPA軸功能的潛在變化,進一步推斷與應激相關的精神病理學的發展。

1.2 炎癥

1.2.1 童年創傷與炎癥 童年創傷作為“隱形創傷”,可能會引發持久的全身炎癥反應。童年創傷可能與C反應蛋白(CRP)、白細胞介素-6(IL-6)水平升高相關,但研究結果并不一致?？扇苄阅蚣っ感屠w溶酶原激活物受體(suPAR)是一種新的慢性炎癥生物標志物。研究發現,童年不良經歷與青少年時期更高水平的suPAR相關[10],提示在傳統的炎癥生物標志物外加入suPAR,可能會改善與壓力相關的炎癥負荷的測量。此外,Kuhlman等[11]通過動物模型模擬童年創傷的亞型發現,不同亞型童年創傷導致不同類型炎癥標志物變化,且嬰兒期和青春期可能是兒童不良生活事件暴露的敏感時期。

關于童年創傷與炎癥之間的生物學機制尚不明確,可能涉及多種假說:①童年創傷作為慢性應激源,直接影響神經內分泌。HPA軸的一個關鍵功能是調節炎癥反應。腎上腺皮質激素受體(GRs)存在于包括大腦在內的全身細胞中,免疫細胞中亦可發現GRs,腎上腺皮質激素與GRs 結合可下調細胞因子的產生,對于預防炎癥的持續升高至關重要。童年創傷可能導致GRs的甲基化[12],GRs功能降低,可能導致炎癥程度加重。此外,慢性應激可以導致GRs抵抗,進而導致炎癥反應下調失敗[13]。GRs的敏感性受一組伴侶蛋白調控,最顯著的是FK506結合蛋白51(FKBP5)。研究表明,FKBP5基因變異可能介導了童年創傷與應激相關疾病的發生[14]。反之,炎癥亦可加重GRs功能受損[15],加重腎上腺皮質激素抵抗。②當感受到威脅時,交感神經系統釋放去甲腎上腺素,促進骨髓干細胞的動員,激活白細胞、器官和組織中的免疫基因轉錄,上調炎性細胞因子的產生和釋放等。

1.2.2 炎癥與NSSI 免疫系統直接或間接的激活可能是NSSI行為的生物學機制之一。Kindler等[16]研究發現,NSSI女性青少年白細胞絕對數量、白細胞/皮質醇比值(衡量社會壓力的一種方法)高于健康對照組,且兒童期被虐待程度與白細胞/皮質醇比值顯著相關,童年虐待可能是免疫激活的潛在原因。值得注意的是,白細胞可能產生拮抗疼痛的鎮痛介質,這可能與NSSI患者疼痛敏感度降低有關[17]。

炎癥與NSSI患者童年創傷暴露類型、時間亦可能有關。Meta分析發現[18],童年創傷與NSSI患者成年期炎癥標志物CRP、IL-6和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)增加顯著相關;童年創傷暴露類型對炎性標志物的影響存在差異,如身體、性虐待與TNF-α、IL-6增加顯著相關,情感忽視與CRP增加顯著相關。Russell等[19]未發現兒童期的炎癥介導了童年創傷與NSSI行為,兒童期創傷引起的全身炎癥差異可能到成年才表現出來。NSSI與沖動增強有關。Kim等[20]研究發現,NSSI與行為沖動增強、血清TNF-α水平升高相關。TNF-α亦可能與自我傷害的強迫性相關;小鼠模型中,TNF-α信號傳導升高導致強迫癥樣行為[21]。

目前關于炎癥與NSSI的相關性研究大部分來自橫斷面研究,無法確定因果關系,NSSI行為本身會觸發免疫、誘發炎癥反應,通過孟德爾隨機化等方法進一步研究炎癥與NSSI行為的因果關系是必要的。

1.3 針對NSSI患者HPA軸和炎癥變化的治療策略 辯證行為治療(DBT)、認知行為治療(CBT)和基于心理的治療(MBT)對于青少年NSSI治療有一定效果。目前研究顯示尚未有精神藥物對青少年NSSI具有特異性療效。Cullen等[22]研究發現N-乙酰半胱氨酸(N-Acetylcysteine,NAC)可顯著降低NSSI患者自傷的頻率,有望成為潛在治療選擇?？寡赘深A治療效果的證據較為有限,但研究發現英夫利昔單抗(特異性抑制TNF-α功能的強效抗炎單克隆抗體)對改善炎癥生物標志物較高的難治性抑郁癥患者[23]、兒童期遭受身體/性虐待的雙相情感障礙患者的抑郁癥狀有效[24],未來關于抗炎治療在NSSI患者中的療效值得進一步研究。物理治療如重復經顱磁刺激(rTMS)對于NSSI患者療效研究尚有限。

2 NSSI其他內分泌相關研究進展

2.1 NSSI患者下丘腦-垂體-甲狀腺(HPT)軸變化 Flach等[25]研究發現女性青少年NSSI患者顯示出HPT軸功能改變;與健康對照相比,fT3/fT4比值減弱,表明NSSI患者存在從T4到T3的轉化中斷;從T4到T3的異常轉換可能會導致乏力、抑郁和注意力集中困難;該研究未發現較高頻率的NSSI行為與更強的內分泌改變存在關聯。

2.2 NSSI患者下丘腦-垂體-性腺(HPG)軸變化 多囊卵巢綜合征(polycysticovarian syndrome,PCOS)是一種內分泌疾病,與抑郁、焦慮、自殘、自殺意念水平升高有關。Wang等[26]指出,PCOS患者的HPA軸和下丘腦-垂體-卵巢(HPO)軸可能存在異常,包括促性腺激素釋放激素脈頻異常、促黃體生成素/卵泡刺激素比值升高、腎上腺和卵巢雄激素排泄過多。Williams等[27]針對社區人群的研究發現,PCOS患者表現出更多的NSSI和自殺意圖,建議對患者進行終生篩查。

2.3 針對NSSI患者HPT、HPG變化的治療策略 目前尚未有針對NSSI患者共病治療的相關研究。使用左旋甲狀腺素(LT-4)作為情感障礙的輔助治療已被反復研究證實,基于CBT、改變飲食和運動的生活方式有助于改善PCOS肥胖患者的抑郁癥狀[28],二甲雙胍改善PCOS患者的月經周期、葡萄糖水平和肥胖情況的同時,亦可降低PCOS罹患雙相情感障礙的風險[29],其他情感障礙的共病治療可能為NSSI相關治療提供研究方向。

結語:暴露于童年創傷被諸多研究支持為NSSI發生的風險因素。童年創傷與HPA軸鈍化、炎癥反應關系密切。另外HPT軸、HPG軸亦參與了NSSI的發生。盡管心理治療、物理治療對NSSI具有一定干預效果,仍需更多的研究驗證非藥物干預的有效性。青少年NSSI的藥物治療療效欠佳。目前關于NSSI人群相關 HPA軸、HPT軸、HPG軸和炎性因子水平變化研究存在局限性,如小樣本和缺少縱向研究。另外,NSSI人群具有明顯的異質性,與一生僅一次或兩次NSSI行為青少年相比,頻繁實施NSSI的青少年其神經生物學特征可能存在明顯差異。針對不同年齡段、伴隨的精神疾病進行縱向研究,將有助于探討NSSI生物學指標,從而早期篩查并干預NSSI行為。