苯并惡唑類化合物合成方法研究進展

高冬梅，杜振亭

（1. 楊凌職業技術學院，陜西 楊凌 712100；2. 西北農林科技大學化學與藥學院陜西省植物源農藥研發重點實驗室，陜西 楊凌 712100）

0 前 言

苯并惡唑是一類重要的N 雜環化合物，因其具有抗菌[1]、抗癌[2]、抗病毒等廣泛的生物活性而受到相關領域科研工作者極大的關注。該類化合物及其衍生物在生物、醫藥、高性能材料等方面具有獨特性能，然而其傳統合成方法通常需要高溫、強酸等苛刻的反應條件，且容易產生環境污染，甚至人體傷害等問題。因此開展該類化合物合成方法研究，探索高效、溫和、低污染的合成方法具有非常重要的意義。綜述了近年來不同底物合成苯并惡唑類化合物的方法。

1 以鄰氨基苯酚為底物合成苯并惡唑類化合物

苯并惡唑類化合物的經典合成方法之一，即以鄰氨基苯酚為底物，與羧酸及其衍生物、醛類化合物、醇類化合物等反應，以不同的反應機理獲得該類化合物及其衍生物。

1.1 鄰氨基苯酚與羧酸或其衍生物在多聚磷酸（PPA）催化下合成苯并惡唑

以鄰氨基苯酚與羧酸或其衍生物為原料，PPA為催化劑，合成苯并惡唑。該法應用較為廣泛，但因PPA 的大量使用，該法存在腐蝕設備、后處理需要強堿中和等諸多問題，同時PPA 在高溫下容易釋放氧化磷煙氣，容易造成環境污染，不符合綠色化學要求（式1）。

Dang T D[3]以鄰氨基苯酚與取代的對苯二甲酸為原料，PPA 催化，180 ℃加熱條件下合成了一系列芳香類苯并惡唑化合物，且進一步合成了雙并惡唑化合物（式2）。

Omaima M[4]等人，以鄰氨基苯酚與哌啶甲酸為原料，PPA 催化，180 ℃下合成哌啶環取代的苯并惡唑化合物，收率84%（式3）。

1.2 鄰氨基苯酚與羧酸或其衍生物在其他催化劑作用下合成苯并惡唑

Sivakumar M[5]等人發現，將鄰氨基苯酚與4-甲基肉桂酸懸浮于POCl3中，氮氣保護下，100 ℃加熱5 h，待反應體系冷卻后，用水淬滅反應，用NaOH溶液調節ph 值至7，二氯甲烷萃取粗產物，色譜純化，得到相應苯并惡唑化合物（式4）。對化合物進行X 射線單晶衍射與赫希菲爾德表面指紋計算，成功的表征了該化合物的結構。

Hausner S H[6]等在實驗中發現，鄰氨基苯酚與對氨基苯甲酸通過硼酸- 二甲苯體系，可成功環化合成苯并惡唑化合物，并可將芳環區的硝基在鈀碳- 氫氣條件下還原為氨基，后對接芳香酰氯，合成一系列酰胺取代的苯并惡唑化合物（式5），并發現該類化合物具有成為阿爾茨海默病(AD)相關淀粉樣斑塊成像探針的潛力。

1.3 鄰氨基苯酚與鄰位酯合成苯并惡唑

王帆[7]等報道了一種較為簡便的方法，該法以取代的2- 氨基苯酚與正甲酸三甲酯混合均勻后在微波反應器中，30 W，100 ℃反應15 min，獲得一系列苯并惡唑化合物，產率均高于90%（式6）。

也有科研工作者用雙鄰氨基苯酚與正甲酸三乙酯在回流條件下合成了雙苯并惡唑化合物（式7、式8）。

1.4 鄰氨基苯酚與醇類物質在配位金屬催化下合成苯并惡唑

曾報道了一種通過釕配合物催化鄰氨基苯酚與醇，氧化環合，合成2- 取代苯并惡唑的便捷方法。在其研究中發現[RuCl2(PPh3)3]對鄰氨基苯酚與醇的氧化環合具有良好的催化效果（式9）。

Feng X[8]等人在研究了一系列Cu+-MOF 催化劑對醇的好氧催化反應，設計了一種新型催化劑Cu+-CP。該催化劑是以為銅與H3SQPA 的酸根配合，分子式為{[Cu2(SQPA)2]·2H2O}n·2nH2O，SQPA 酸根與TEMPO 的結構如下（式10）。

在氫氧化銫的乙腈溶液中，Cu+-CP 催化劑與TEMPO 聯用，對鄰氨基苯酚與醇氧化成環有較好的催化活性，獲得一系列2- 取代苯并惡唑衍生物（式11），收率良好，均在60%以上。

1.5 鄰氨基苯酚與醛類物質在催化條件下氧化合成苯并惡唑

Layek S[9]等人，設計構建了三種Ni 為配伍中心的新型催化劑（式12），并發現該類催化劑對鄰氨基苯酚與芳香醛氧化成環具有良好的催化效果。鄰氨基苯酚與芳香醛在[NiL1(PPh3)]催化下，80 ℃反應3~4 h，苯并惡唑化合物收率可達90%以上（式12）。經過研究發現，Ni 為配伍中性的新型催化劑對不同取代基的芳香醛或雜環醛均有良好的適應性。

Hari A 等[10]報道了一種鉻- 錳氧化還原偶聯一鍋法合成苯并惡唑的方法，該法在DMF 與三甲基氯硅烷（TMSCl）存在下，采用鉻- 錳氧化還原偶聯，催化還原鄰羥基硝基甲酸甲酯，后與苯甲醛環合，形成苯并惡唑化合物（式13）。

1.6 鄰氨基苯酚在氰化試劑作用下環化合成2-氨基苯并惡唑

在Slachtová V[11]等人的工作中發現了一種綠色的氰化試劑，氰基- 苯基- 對甲苯磺酰胺(NCTS)，該氰化試劑是一種無害的親電氰化劑，具有無毒、應用廣泛等優點。以取代的鄰氨基苯酚為底物，使用強Lewis 酸BF3-Et2O 聯合NCTS 在1，4- 二惡烷中，-CN 對底物進行親核攻擊，合成一系列2-氨基苯并惡唑化合物（式14）。

1.7 鄰氨基苯酚與芐胺及其衍生物氧化偶聯合成苯并惡唑

Endo Y[12]提出了一種取代芐胺與鄰氨基苯酚在多種催化劑存在下協同仿生氧化偶聯反應合成苯并惡唑的合成方法，該法中鄰氨基苯酚為原料，與芳香芐胺在空氣中，以氯苯為溶劑，2,6- 二甲氧基鄰苯醌與鈷- 釕配位催化劑（CSC）聯合催化氧化環合，獲得苯并惡唑化合物，該法產率良好，底物適應性廣泛（式15）。

1.8 鄰氨基苯酚與不飽和C-C 三鍵裂解催化合成苯并惡唑

Xie H Z[13]等提出了一種鈀催化C-C 三鍵裂解，與鄰氨基苯酚反應合成苯并惡唑衍生物的方法。該法以取代的鄰氨基苯酚與二取代乙炔為原料，以氯苯為溶劑，在PdCl2催化下回流生成2- 取代苯并惡唑衍生物（式16）。底物中若炔的兩個取代基不同時，會生成兩種不同的惡唑化合物（式16）。

Ge B L[14]等人以鄰氨基苯酚為底物，與取代炔在空氣中偶聯合成鄰氨基烯胺酮中間體，該中間體在三氟乙酸(TFA)催化下以二氯乙烷（DCE）為溶劑，在100 ℃下反應12 h，合成苯并惡唑化合物（式17）。該反應中，酸催化裂解了烯胺酮類的C-C 雙鍵，環合形成C-O 鍵，合成了苯并惡唑化合物。研究中發現具有供電子基團或吸電子基團的烯胺酮都適合這種轉化，且得到了理想的產物，空間位阻對該反應沒有顯著影響，含有雜芳基或烷基取代基的底物也同樣適用該反應，但該法原子經濟性不佳。

2 其他底物合成苯并惡唑類化合物

基于苯并惡唑類化合物在醫藥、生物、材料等領域的廣泛應用，科學研究者開發出了除鄰氨基苯酚之外的多種底物，以不同的反應機理合成系列苯并惡唑衍生物。

2.1 鄰硝基苯酚與苯乙酸或其衍生物在單質硫作用下合成苯并惡唑

Gan H F[15]等人發現，單質硫可催化鄰硝基苯酚與苯乙酸環合生產苯并惡唑化合物，且鄰硝基苯酚、苯乙酸芳環上有取代基時反應仍能順利發生。該反應以鮮有報道的鄰硝基苯酚為原料，硫磺為還原劑，合成系列苯并惡唑化合物（式18）。

2.2 鄰羥基芳香酮與疊氮配合物合成苯并惡唑

Nimnual P 小組[16]以鄰羥基芳香酮為底物與TMSN3原位生成疊氮中間體復合物，該中間體復合物通過氮擠壓效用，發生芳基遷移，然后進行分子內親核加成，獲得苯并惡唑化合物（式19），該法可能存在由于2,6- 二取代芳基酰胺重氮離子的空間位阻導致芳香環的共平面性難以達到而產生亞胺副產物的問題。

2.3 鄰鹵代芳香酰胺分子內交叉偶聯反應合成苯并惡唑

Hajipour A R[17]等人以鹵代苯胺合成酰胺，后在金屬納米催化劑Co-NPS（純鈷納米顆粒）或CoFe2O4-NPS（鈷氧化鐵納米顆粒）與堿K2CO3存在下，酰胺脫去鹵化氫，環合生成苯并惡唑化合物（式20）。該法反應機理又稱為分子內交叉偶聯反應。通過比較發現CoFe2O4-NPS 對該類反應的催化效果較好。

曾有報道，用鄰鹵代酰胺的分子內光催化取代合成系列2- 取代苯并惡唑化合物的方法。鄰鹵代酰胺在150 W 單波長汞燈照射下，以CH3CN-NaOH體系為溶劑進行反應，發生分子內偶練，合成苯并惡唑化合物（式21）。該法存在光催化還原反應副產物，研究發現氧的存在能夠抑制光催化還原反應，但沒有抑制光催化取代反應，堿的存在能加速光催化取代反應，減緩光催化還原反應。

2.4 菲醌亞胺與噻吩甲醛合成苯并惡唑化合物

Aleksandrov A A[18]等人用9，10- 菲醌亞胺于噻吩甲醛在哌啶- 乙醇體系中回流反應11 h 合成了一種2- 取代惡唑化合物，又通過修飾反應構建了一系列含2- 取代惡唑結構母核的惡唑衍生物（式22）。

3 苯并惡唑優勢合成方法

Patra A[19]等人介紹了N- 雜環卡賓（NHC）與DKT 聯合催化2- 氨基酚和芳香醛的分子內環化生成芳香酰亞胺，該亞胺在溫和條件下合成2- 芳基苯并惡唑（式23）。該反應通過亞胺和NHC 生成aza-Breslow 中間體，在氧化條件下形成咪胺基偶氮唑，隨后分子內環化生成產物。該反應耐受廣泛的官能團，產物一般收率較好。

Su S K[20]等人提出了一種利用多米諾反應通過2- 異氰苯氧基丙烯酸酯與鄰位取代芳烴合成苯并惡唑的方法。在氟化銫催化下，乙腈為溶劑，80 ℃條件可快速合成苯并惡唑化合物（式24）。該反應的優點是沒有使用任何催化劑以及良好的底物適用范圍，具有深入研究的價值。

Shi W M[21]等人報道了一種使用酰胺肟與二芳基碘鎓鹽基于選擇性優化σ- 芳構化和[3,3]- 順序重排合成苯并惡唑的方法，該方法可以從酰胺肟與二芳基碘鎓鹽中制取多種功能化的2- 取代苯并惡唑，在沒有堿性物質存在下用3? 分子篩合成酰胺肟，再通過三氟乙酸（TFA）介導分子內環化兩步反應合成苯并惡唑（式25）。該法優點是有效地避免了強酸、強堿的使用帶來的環境污染問題。

Yan D Y[22]等人提出以N- 氧乙酰胺作為一個多功能基團，通過克萊森[3,3]-σ 鍵轉移重排反應合成苯并惡唑的新方法，該小組通過用含有sp- 雜化碳原子的化合物處理N- 苯氧乙酰胺(Ph-ONHAc)來快速合成苯并惡唑（式26）。該法的優點是合成時間短、效率高。

4 結 論

綜上，現有苯并惡唑類化合物的合成方法大都存在環境污染、催化劑昂貴、收率低、反應時間長、反應溫度高等特點。然而，苯并惡唑類化合物作為一種含氮雜環化合物，具有廣泛的生物活性以及其他多方面的應用，具有重要的研究價值。隨著化學的不斷發展，改進現有合成方法，引入綠色化學新方法、新技術、開發新試劑到苯并惡唑類化合物的合成中，實現該類化合物的高效綠色化生產是未來亟待解決的問題。