聽覺驚跳反射前刺激抑制與聽覺系統損失的研究

余新 綜述 王堅 殷善開 審校

聽覺驚跳反射前刺激抑制(prepules inhibition of acoustic startle response, PPI)是一種準確、有效評價動物聽覺系統處理簡單或復雜信號的方法。與手術比較，PPI法具有無創、簡單、省時(可同時測試多個動物)的優點。PPI可用于研究各種病因如高頻聽力損失、老年性聾、耳鳴等情況下聽覺信號處理的改變，也可以應用于很小的動物，如生后14天的大鼠，因此可用于研究動物聽覺系統的發育。本文將對PPI試驗的背景、應用及研究進展進行綜述。

1 驚跳反射(startle response)與聽覺驚跳反射(acoustic startle response，ASR)

驚跳反射是指動物對突然出現的強烈刺激(包括噪聲、閃光、觸碰等)產生的防御性行為反射，表現為突然的面部、頸部和肢體骨骼肌的運動。對實驗動物可通過定量穩定計(stabilimeter)測量驚跳反射，對人體可用電位計(potential meter)測量眼瞼運動的電位來量化驚跳反射。驚跳反射需要感覺和運動系統的協調與配合，由于可以客觀的記錄，驚跳反射長期用來研究相關的神經通路和功能活動、感覺和運動整合。聲誘發的驚跳反射稱為聽覺驚跳反射(ASR)，可用來觀察聽覺功能以及聽覺與其他中樞的相互關系。

ASR的神經通路相對簡單：聲刺激毛細胞，經過聽神經和耳蝸腹核或耳蝸被蓋核[1],傳到網狀脊髓束最前部的尾側橋腦網狀核(caudal pontine reticular nucleus, PnC)，最后到脊髓運動神經元，引起支配區域相應伸肌和曲肌的運動。因此，ASR反射環路至少涉及三個神經元。在嚙齒類動物肌電圖中，ASR最少有5 ms的潛伏期，這也支持存在ASR反射環路。 PnC神經元是驚跳反射環路的重要組成部分，目前常應用聽覺刺激來檢測驚跳反射行為與PnC的關系。

驚跳反射的強度大小和潛伏期受眾多因素的影響，如刺激強度和刺激間期、前刺激環境因素(背景噪聲、光線、前刺激、溫度)和藥物等。因此根據不同的目的,可設計多種實驗方案,從而簡單、有效地評估聽覺系統的變化。

Parham等[2]研究了小鼠的ASR與年齡和聽力損失的關系，發現ASR在發育期呈增加趨勢，隨年齡增大到中年后下降，并且聽力損失可加速這一過程。人類年齡與ASR的關系同樣明顯，Ornitz[3]報道，至少在8歲前ASR呈增長趨勢；與年輕人(平均22歲)相比較老年人(平均69歲)ASR要小[4]。雖然ASR與骨骼肌運動力量有關，即年齡增大骨骼肌力量下降，ASR也下降，但是Krauter等[5]通過經皮刺激驚跳反射發現單獨的年齡因素對驚跳反射的影響比聲刺激的影響要小的多，從而認為聽功能改變是導致ASR下降更為重要的因素。

2 驚跳反射前抑制(prepulse inhibition，PPI)

在驚跳刺激(startle eliciting stimulus，SES)前適當時間，給予一個一定時程和強度的閾下刺激(prepulse)，即不能引起驚跳反射的刺激(如短純音或閃光)，可以抑制驚跳反射，使動物對驚跳刺激的反應幅度減小，潛伏期也縮短，這一現象稱為驚跳反射前抑制。

2.1PPI的神經通路 聲誘發的PPI通路由一系列中樞核團組成，包括耳蝸神經核、下丘(inferior colliculus，IC)、上丘、腦橋腳被蓋核。當聽覺刺激(前刺激)傳出時，信號通過耳蝸到下丘、上丘，再傳入腦橋腳被蓋核，從而抑制PnC，而該部位是引起驚跳反射的主要核團。因此，當隨后給出驚跳刺激時(前刺激后20～500 ms)，受抑制的PnC表現出對驚跳刺激的響應減低[6]。Li等[7]通過研究介導PPI的神經通路，發現IC在處理前刺激方面有極其重要的作用，而且可以抑制驚跳反射環路，IC破壞后，PPI減小或消失，而電刺激IC可以誘發PPI。通過復雜化的刺激來研究PPI時，發現可能有更高級的核團參與其中，如丘腦[8]和皮層[9]。

2.2PPI應用原理 PPI產生的前提是受試者能感受到前刺激[10]，驚跳反應幅度的下降也提示受試者對前刺激的感知，由此可知只有受試者感知并處理前刺激后，才可抑制其后發生的驚跳反射。因此PPI提供了一個測量前刺激的方法，包括前刺激的絕對閾值和辨別閾值、前刺激的強度、頻率特性等。在以無聲間隔(silent gap)為前刺激信號的PPI實驗中(gap-PPI)，背景噪聲中嵌入一個無聲間隔，動物聽到該間隔后，就抑制了隨后發生的驚跳反射。通過這種間隔PPI實驗可以很方便、準確的獲得動物的間隔閾值，進而反映了聽覺系統時間分辨率[11]。

3 影響PPI測試的關鍵因素

3.1物理因素

3.1.1前刺激復雜化,PPI減弱 前刺激復雜化指增加前刺激難度，使受試者難以從背景噪聲中識別前刺激，如減小前刺激時程或加快刺激速率。Fitch[12]運用配對兩個純音的oddball程序設計了一系列PPI實驗，該系列程序采用“加速”模式，即within/between刺激間隔為40/140 ms、20/70 ms和10/60 ms，發現動物在這三種測試模式下，PPI隨刺激速率增加而減弱；他們還運用了更為復雜的oddball程序，即三個純音的序列，發現這種很復雜的前刺激下，即使是之前經過訓練的有PPI經驗的動物，它們的PPI表現也相當差。由此可知前刺激越復雜，PPI越差。

3.1.2前刺激領先時間與PPI效應的關系 在用間隔做PPI實驗時，前刺激時程[也是無聲間隔時程(slient gap duration)]代表了需探測信號的時程，前刺激(即無聲間隔)結束至驚跳刺激開始的時間為刺激間隔(interstimulus interval，ISI)，兩者之和即為前刺激領先時間。Leitner[13]認為無聲間隔時程、刺激間隔和前刺激領先時間三者對PPI都有影響。ISI與PPI呈倒U形關系：ISI(<15 ms)很短時，前刺激實際上增強了ASR(易化作用)，隨著ISI增加，PPI增加。無聲間隔時程小于20 ms時，最佳ISI是50 ms，無聲間隔時程大于25 ms時，最佳ISI接近20～30 ms。Fitch等[12]在實驗中觀察到無論是第一次實驗的動物還是很幼小的動物(生后14～16天)，在很困難的分辨條件下(如用人聲)，即使ISI(如50 ms)較長時也能觀察到ASR易化。上述結果都表明受試者需要足夠的時間來有效處理刺激，從而使前刺激可以及時干預驚跳刺激環路，形成有效的PPI來顯著降低ASR。

3.2生理和心理因素

3.2.1年齡增加(到成年期)和經驗增加，PPI提高 早期研究表明PPI在第一次實驗就可以引出，說明PPI的形成和學習無關，但是Threlkeld等[14]在同一實驗條件下，比較了有和無PPI經驗動物的結果，發現經驗可以提高動物PPI的發生率。對于經驗可增加PPI，認為是受試者通過訓練對于前刺激注意力提高的結果[15]。Crofton[16]通過將前刺激和驚跳刺激的間隔設計為固定間隔和隨機間隔兩種模式測試PPI，發現PPI僅出現在隨機間隔組，這一結果有力支持了PPI經驗效應中存在著聯想學習。

為觀察發育中小鼠PPI的變化，Friedman等[11]對同窩出生的P15和P35大鼠進行單次PPI間隔實驗，以避免學習與經驗的作用，當采用時程為75 ms的無聲間隔時，P15小鼠抑制分數為17%，P35小鼠抑制分數為27%。P15小鼠尚處于聽覺快速發育階段，此時聽覺頻率范圍仍停留在中低頻區，而P35小鼠聽力發育已經完善，聽覺頻率已經發展到全頻。這種可聽頻率帶寬的大小對時間分辨率相當重要，也直接關系到能否探測到間隔，由此可知成年期前PPI隨年齡而增加的現象很大程度上是受聽覺系統發育的影響。

Ludewig[17]選擇20至60歲健康人群進行PPI實驗，發現雖然驚跳反射的幅度隨年齡減弱，但并無顯著性差異，提示聽功能已發育完全的健康者PPI相對較穩定。

3.2.2對前刺激的注意 受試者是否注意前刺激也是影響PPI的一個重要因素。Dawson[18]比較了受試者是否注意前刺激對PPI的影響的差異，發現相對于受過訓練忽視前刺激的受試者，注意前刺激的受試者PPI較高。動物實驗中發現，如果前刺激的強度和所用的背景噪聲相近以至于前刺激難以聽到，在持續重復的PPI實驗中較易出現習慣性即PPI下降，這可能是由于動物注意力下降而減弱了探測前刺激的能力。值得關注的是，Filion等[19]發現對PPI的影響與ISI有關，當ISI較長，如120 ms時，受試者注意前刺激可顯著提高PPI；而當ISI為60 ms或更短時，PPI較少受注意力的影響，因此可以認為是一種發生于低級通路的反射過程。故長ISI實驗要控制受試者的注意傾向對PPI的影響。

4 PPI的實驗方法

4.1PPI設備及方法 實驗應在噪聲屏蔽良好的暗室里進行，可同時測試多個動物，主要裝置為載有敏感壓電轉換器的鐵籠，鐵籠大小根據動物大小而定，以可限制動物活動為佳。驚跳刺激信號通過懸掛在鐵籠上方10 cm的高頻喇叭傳出，輸出前刺激信號的喇叭也懸掛于鐵籠上方。刺激信號由實時處理系統(RP2, Tucker-Davis Technologies, TDT)根據Brainware software (TDT)的指令發出。當動物發生驚跳反射后，軀體運動通過垂直力作用于鐵籠，經鐵籠底部的壓電傳感器輸出信號，接入另一個實時處理系統(TDT)；驚跳反應經過放大(10-100X)和濾過(10～300 Hz)，正負峰間值通過BrainWare software (TDT)處理。當驚跳刺激信號開始后，系統有150～200 ms的計算時間(epoch of interest)，動物驚跳反應波峰值就在這個時間窗內計算出來。

Gap-PPI的背景噪聲為75 dB SPL的白噪聲，驚跳刺激信號為115 dB SPL (持續時間20 ms, 上升/下降時間0.1 ms)，在驚跳刺激信號前60～160 ms內插入不同時程的gap，實驗間隔(inter-trial interval, ITI)為16～24 s，平均ITI為20 s，便于后面的刺激作為新刺激出現，避免了前面刺激產生的不應期對后面刺激的影響，而且隨機變化的試驗間隔時間較固定間隔更少出現驚跳反射的適應性和防止動物產生期待情緒。實驗共分12組(0 ms間隔重復兩次作為驚跳反應的基值)，每組重復11次，共有132次實驗。實驗步驟(圖1)：75 dB SPL持續背景噪聲；插入gap，75 dB SPL持續背景噪聲，驚跳刺激信號(20 ms 115 dB SPL)。沒有gap的實驗和上述順序是一樣的，即gap為0 ms。

4.2PPI的主要檢測指標 PPI主要檢測指標是前刺激抑制率，即PPI%，表示前刺激對驚跳刺激的抑制程度，公式為PPI%=PP/P×100% ，其中PP表示有前刺激時誘發的波幅，P表示僅在驚跳刺激的條件下所誘發的波幅(即gap為0 ms)。100%表示無抑制，0%為完全抑制。對于間隔閾值的判定，以0 ms的ASR波幅值和不同gap下ASR波幅值進行比較，有顯著性差異的即為間隔閾值。

圖1 gap-PPI信號模式圖

5 PPI的應用

5.1PPI的動物實驗研究

5.1.1PPI在耳鳴研究中的應用 Yang等[20]用水楊酸誘導大鼠耳鳴模型，在大鼠清醒狀態下，采用gap-PPI法客觀測出耳鳴的頻率范圍，為研究耳鳴的神經生理機制開辟了一個新途徑。Yang 用分別嵌于6、12、16 kHz純音中的50 ms的gap作為前刺激，引起的PPI值大約在55%左右。注射水楊酸后1 h，PPI值下降，并且16 kHz下降明顯,表明水楊酸誘導的耳鳴頻率集中在16 kHz，耳鳴填補了該背景噪聲的間隔，從而減小了該間隔的前抑制作用。在水楊酸注入2周后再次測PPI，結果和給予水楊酸前相同，提示耳鳴已消失。因此，利用PPI法可以通過gap的頻率特性得出耳鳴的頻率，更重要的是該法比以往的行為學方法如睡眠剝奪法、饑渴法更為簡單、客觀和人性化，還可測量出不同水楊酸劑量誘導耳鳴的音調值和恢復時間。

5.1.2PPI在信號感知及辨別研究中的應用 聽覺時域分析由四部分組成：①時間分辨率；②跟蹤信號快速改變的能力；③時域的掩蔽方面，特別是前掩蔽和超射；④瞬時整合。時間分辨率是指聽覺系統對聲音信號在時間上快速變化加以反應的能力，可通過間隔測試來衡量，從而檢測聽敏度是否缺陷[22]。間隔測試的主要指標是間隔閾值，該值的大小反應出聽覺系統對時間上快速變化聲音相應的靈敏度，已作為被試者聽覺系統時間靈敏性的指標廣為應用。聽覺系統通過時域和頻率整合提高時間分辨率，即當信號時程增加和標記間隔頻率帶寬增加時，受試者的時間分辨率提高，間隔閾值下降。

在gap-PPI中，間隔閾值通過比較gap下的ASR波幅與沒有gap的ASR波幅(即gap為0 ms)是否有顯著性差異而得出。當動物探測到前刺激(即gap)，那么該gap下的ASR比無gap的ASR要小的多(P<0.05)。Clark等[21]對成年Wistar大鼠進行了gap為0、2、5、10、20、30、40、50和100 ms的PPI實驗，發現隨著gap時程延長，ASR降低，當gap為5 ms時，該gap下的ASR與無gap的ASR有顯著性差異，即成年Wistar大鼠的間隔閾值為5 ms左右。

Ison等[22]觀察小鼠不同帶寬下間隔閾值的改變，發現隨著帶寬增加，間隔閾值下降。在背景噪聲為2～4 kHz時，間隔閾值大于29 ms； 4～8 kHz時，間隔閾值為16 ms； 8～16 kHz時，間隔閾值為7 ms； 16～32 kHz和32～64 kHz的間隔閾值為2 ms；在2～64 kHz的背景噪聲下，間隔閾值也為2 ms。通過Ison的實驗可知最低的間隔閾值是寬帶噪聲及高頻噪聲下獲得的，證明小鼠與人類一樣，也是通過整合各頻率的信息來獲得最佳時間分辨率。

5.1.3PPI在聽覺神經系統發育研究中的應用 Friedman等人[11]用gap-PPI研究發育中大鼠(P15、P35、P64)間隔測試閾值的變化，發現隨著大鼠的發育，間隔探測閾值下降，P15和P35大鼠的探測間隔是10～20 ms，P64大鼠是5～10 ms。而且經過5天測試，所有年齡組的間隔探測閾值均下降，提示在發育早期和成熟期，感覺處理中存在依賴經驗的可塑性機制，為今后研究精細音調聽覺分辨率機制，尤其是建立聽覺系統發育改變的動物行為學模型提供了依據。但P15大鼠的聽覺系統尚未發育完善，且P10至P20是大鼠聽覺發育最快的時期，因此連續5天測試后PPI的提高，不僅僅是經驗的影響，快速發育完善的聽覺中樞也起了重要的作用，Friedman的實驗沒有區別聽覺系統發育和經驗的相互作用。間隔閾值和聽覺頻率帶寬有很大聯系，P15鼠的頻率帶寬集中于中低頻，隨聽覺發育，P35鼠的頻率帶寬已發展至全頻，所以這種年齡差異引起的間隔探測閾值下降，與頻率帶寬的增加也有關系?；仡櫼酝墨I，尚沒有在研究聽覺系統發育中運用特征性頻率聽性腦干反應(ABR)測出動物聽覺頻率范圍變化與PPI關系的報道，所以PPI與動物早期聽功能發育的關系尚待進一步研究。

5.1.4PPI在年齡相關性聽力損失研究中的應用 Willott等[23]用PPI研究C57鼠和DBA鼠由于年齡相關性聽力損失引起的聽中樞行為感知的生理變化，實驗中，前刺激為短純音，隨著年齡和聽力損失的增加，C57鼠對于低頻前刺激的處理效率顯著增加(PPI增加)，DBA鼠和C57鼠表現相似，但增加速率更快，而相同年齡聽力正常的CBA鼠沒有出現這種PPI改變，故Willott推測C57鼠和DBA鼠表現出的對低、中頻前刺激的反應增加，可能是高頻聽力損失后聽覺中樞神經可塑性的結果。Calford[24]發現正常鼠IC背側和背外側部分對低頻刺激閾值較低且閾上反應很活躍， IC神經元的最佳頻率由背側向腹側逐漸提高。DBA鼠和C57鼠耳蝸底部退化后，由于嚴重的高頻聽力損失，耳蝸高頻區傳入到腹側神經元的正常沖動減少了，但是腹側神經元并未就此進入靜息狀態，它們對低頻和中頻刺激的閾值變得更接近于IC背側區域的神經元。因此，高頻聽力損失導致了IC音調地圖結構的改變。DBA鼠高頻聽力損失發生在第3周，IC已出現異常音定位結構。這種高頻感音神經性聽力損失伴隨聽覺腦干上位和聽皮層的改變，稱之為聽力損失誘導(hearing-loss induced，HLI)可塑性變化。由于高頻敏感性下降，許多神經元轉向處理仍可聽到的中頻信號(尤其是12～16 kHz)，導致對中頻信號的反應更加活躍。 這可解釋上述PPI測試中低、中頻短純音前刺激引起的PPI增加的現象。Turner[25]將電極植入DBA鼠IC進行PPI實驗，同時測量神經元動作電位，以觀察高頻聽力損失對神經元動作電位的影響，發現隨著高頻聽力逐漸損失，在以4～16 kHz的短純音為前刺激時，IC中參與反應的神經元數量明顯增加，PPI也增加。這一研究結果與HLI可塑性變化結果相符，同樣說明了對前刺激響應的IC神經元越多，PPI越強。

5.1.5高頻聽力損失對低頻聽力時間分辨率的影響 聽覺系統通過整合各頻率通道的信息來提高時間分辨率，當標記間隔的帶寬增加時，間隔探測閾值降低；當以寬帶信號作為間隔標記時，聽力障礙患者的間隔閾值明顯降低。Ison等[26]通過背景噪聲衰減形成PPI實驗的前刺激，觀察C57鼠聽力損失對時間分辨率的影響，結果顯示PPI隨著聽力損失而下降，證明了高頻聽力損失對時間分辨率有一定影響。

5.2PPI的臨床應用研究 PPI可預測嬰兒言語能力。時間分辨率與言語感知能力有關，聽覺系統能否精確處理簡短或快速變化聲音信號的能力，即指對聲音快速的時間處理(rapid auditory processing，RAP)是中樞聽覺處理的重要影響因素，也是言語發育成功的基礎。RAP不足的兒童，雖然聽力正常并且能分清聲音的先后次序，但對于簡短或快速變化的聲音，他們的理解力和發音能力明顯下降。聽到并理解語言的神經處理過程大約在40 ms以內，因此，RAP不足，可以直接影響日常交流和對長段話語的有效處理。已有證據表明聽覺處理系統受損是言語發育滯后和缺陷的特征[27，28]。言語、閱讀障礙的兒童，其神經遷移區(neuromigrational)異常,如異位和多發性腦回小[21，29]。Peiffer[29]通過建立皮層畸形模型，用PPI證明原發性言語障礙與RAP有關，因此RAP能力不足，高度預示患兒隨后可能發生言語障礙[30，31]。PPI不僅可測試動物的聽覺辨別能力，還可用于研究言語發育和編碼，并且可以很好地衡量與人類言語障礙有關的認知評定[32]。Benasich[33]用PPI測出RAP閾值，預測16～36月齡嬰兒言語理解力和發聲情況發現，較低的RAP閾值，預示著更好的言語能力。Trehub[34]發現6或12月齡嬰兒，如果在PPI測試中表現出上等水平，則在16～24個月可以學習到更多的詞匯與長復雜句。

6 展望

PPI實驗是一種準確有效評估聽覺系統時域處理的方法。PPI法比手術植入電極這一有創方法省時簡單，更重要的是，PPI在第一次測試中就可以引出，而且可用于P14～15天的小鼠，因此PPI法廣泛應用于復雜性聽覺分辨率和神經發育的研究。由于PPI實驗存在經驗效應，因此gap-PPI獲得的間隔閾值的穩定性還有待于進一步探討。但對于經驗依賴性聽覺處理變化的研究，PPI不失為一種很好的研究方法，如經驗效應對gap和其他聽覺信號分辨能力的影響。同時，PPI實驗的影響因素眾多，如何規范實驗條件、優化實驗方法也是今后關注和研究的內容，將對實驗溫度和前刺激與驚跳刺激之間的最佳聲強差進行重點研究?？傊?，PPI法較其他行為學方法能更人性化、簡單、快速評估受試者聽覺系統時域處理的改變，尤其適用于觀察發育過程中，有害(如被動吸煙[35])或有益干預因素對聽覺系統發育的影響。

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