脊髓小腦性共濟失調Ⅲ型的臨床特點及分子遺傳學特征

陳 濤,田增民,亓樹彬

脊髓小腦性共濟失調(spinocerebell ataxias,SCAs)屬于常染色體顯性共濟失調,除SCAs外,還包括發作性共濟失調(episodic ataxia,EA)1型和2型(即EA1和EA 2),是遺傳性共濟失調的主要類型[1]。SCAs占神經系統遺傳性疾病的 10%～15%,患病率為1～4/10萬,可見于各種族[2-3]。脊髓小腦性共濟失調Ⅲ型(SCA3)是亞洲人種最常見的脊髓小腦性共濟失調亞型。

1 資料與方法

1.1 調查對象 一組SCA3家系8例患者,均為漢族,其中男性6例,女性2例,男女比例 3∶1。通過系譜調查,該家系呈常染色體顯性遺傳,且存在遺傳早現現象。

1.2 方法

1.2.1 聚合酶鏈反應-聚丙烯酰胺凝膠電泳(PCRPAGE)技術 對8例中的3例行(CAG)n重復數目檢測。

1.2.2 臨床表現分析 對其中2例患者均進行全面病史詢問,行神經系統檢查及顱腦MRI掃描,根據結果對其臨床表現進行分析。

1.2.3 家系患病情況調查 詳細對患者家系詢問,了解家系構成及患病情況。

2 結果

2.1 臨床表現 生活自理差,無法獨立行走,需攙扶,步基增寬;雙眼水平、垂直震顫陽性;右側咽反射遲鈍,軟腭活動度好,伸舌不偏,但構音不良,言語呈爆破音;頸軟,雙上肢肌張力正常,雙下肢肌張力增強,四肢肌力正常,四肢腱反射(+++);Hoffmann征陽性,余病理征陰性;指鼻試驗及跟膝脛試驗不準,深淺感覺未見異常。輔助檢查:頭顱MRI示腦干、小腦體積減小,四腦室及環池擴大,小腦萎縮。

2.2 基因檢查 CAG重復先證者76次,其父68次,其5個月胎兒74次,而CAG重復的正常范圍為1～40次。

2.3 家系調查 本家系6代人中共8人患病,先證者的曾曾祖父、曾祖父、祖父、父親、二叔及二姑均在40歲左右發病,癥狀同先證者類似,但癥狀較先證者輕,生活可自理。其中先證者、其父和其5個月齡男性胎兒已基因檢測明確診斷為SCA3,其余未行基因診斷。其中先證者曾曾祖父、曾祖父和祖父已故(死亡年齡和原因不詳),先證者的5個月齡男性胎兒流產。此家系已知的第5代子女的年齡在5～30歲之間,目前僅先證者發病,余尚無異常發現,其中部分親戚已失去聯系,故婚育及發病情況不詳,其系圖譜見圖1。

3 討論

脊髓小腦性共濟失調屬于常染色體顯性共濟失調,占神經系統遺傳性疾病的10%～15%,患病率為1～4/10萬,可見于各種族[2,3]。到目前為止已發現了27個與SCAs有關的基因位點(SCA1～27),其中 SCA1、SCA2、SCA3/馬查多-約瑟夫病(MJD)及SCA6是最常見的亞型[4-5]?，F已證實SCAs是由于其疾病基因編碼區內三核苷酸(CAG)重復序列動態突變所致。由于SCAs致病基因中的三核苷酸重復動態突變,導致其編碼的蛋白構象改變,從而對特異性神經元產生細胞毒性作用,并與泛素蛋白酶體通路(UPP通路)、半胱氨酸天冬酶及細胞特異性相互作用蛋白有關。本家系報道的 SCA3與 SCA1、SCA2 、SCA6 、SCA7、SCA12、SCA 17 和齒狀核紅核蒼白球路易體萎縮(DRPLA)等8種是由于SCAs疾病基因外顯子上三核苷酸CAG編碼的多聚谷氨酰胺鏈的異常擴大,使基因產物異常聚集,從而對神經元產生毒性作用而發病,故又稱多聚谷氨酰胺病(Poly Q病)[6-8]。脊髓小腦性共濟失調是高度遺傳異質性疾病,其基因型有以下3個特征:①早現遺傳,即在CAG重復的遺傳病在連續世代中,存在發病年齡一代比一代早、病情一代比一代嚴重的現象。(CAG)n重復數目的大小與發病年齡成反比,與發病的嚴重程度成正比。②在大多數SCAs中,CAG重復的數目與SCAs發病存在臨界值,CAG的重復一旦超過臨界值,患者就可能有臨床表現。③父系遺傳的病例,大都在幼年發病,進展迅速,癥狀嚴重。SCAs各亞型癥狀相似,交替重疊,其共同的臨床表現為共濟失調、眼震及構音障礙,還可有肌張力障礙、腱反射亢進及病理征陽性。除了上述共同特征,各亞型也具有各自的特點而構成不同疾病。本家系報道的SCA3在中國、日本及德國均為最常見亞型。SCAs通過典型的臨床癥狀和體征并結合影像學檢查可作出初步診斷,但確診需靠基因診斷。本家系報道的3例患者首發癥狀為走路不穩、上肢乏力、震顫、飲水嗆咳及言語不清,并進行性加重,MRI示腦干、小腦萎縮,臨床診斷“遺傳性共濟失調”成立。

SCAs目前無特效治療,傳統治療方法主要是對癥治療,如藥物治療、高壓氧治療、中醫治療、功能鍛煉及康復治療等。上述治療可輕微緩解癥狀,但無法阻止病情進展?；蛑委焄9]是最理想的治療方法,但目前仍處于體外試驗和動物實驗階段,用于臨床還很遙遠。近年來,我院開展的立體定向神經干細胞移植手術治療小腦萎縮,是針對各種病因引起的小腦損害,其中也包括SCAs患者,并取得了一定療效[10-11],這為SCAs患者的治療提供了新的希望。

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