N-取代芐基-N＇-苯甲酰氧乙基哌嗪的合成

韓生華,孟雙明,溫雪山,陳建新

(1.山西大同大學 化學與化工學院;山西 大同037009;2.山西師范大學化學與材料學院,山西 臨汾041004)

近年來,哌嗪類化合物作為藥物研發越來越受到人們的廣泛關注。根據哌嗪的結構,人們對哌嗪的1,4位取代基進行了大量的研究,發現它具有精神抑制藥、抗菌、鎮咳和治療心血管等性質[1～4],從而研制出 Buspirone、Gepirone、Itraconazole、levodropropizine、Ranolazine 等藥物[5～7]。根據藥學上的拼合原理,我們以哌嗪為母體,在其1,4位上分別接上烷基和芐基,設計合成了六個取代基哌嗪類衍生物(3a-f),其合成路線見圖1,期望篩選出具有活性的藥物。

該化合物的合成步驟如下:

1 實驗部分

1.1 儀器和試劑

圖1 化合物3a-f的合成路線Fig.1 Synthetic route of compounds 3a-f

X-4數字顯微熔點儀(溫度計未校正);PE-1710型紅外光譜儀(KBr壓片或液膜);DPX-400型超導核磁共振儀(氘代氯仿為溶劑,TMS為內標);CE-1106型元素分析儀;快速色譜柱或制備薄層色譜,青島海洋化工廠生產的GF254型硅膠板;ZF-20D暗箱式紫外分析儀;哌嗪為工業品,其余試劑均為分析純。

1.2 1-(取代芐基)哌嗪的合成

化合物(1a)的合成。將192 g(2.25mol)哌嗪,1500 mL新制的蒸餾水和900 mL異丙醇加入反應瓶中,攪拌下冷卻至0～5℃,在此溫度下滴加4-甲基氯芐105 g(0.75 mol,99 mL)與600 mL異丙醇的混合溶液,約5～6 h滴畢,室溫下攪拌過夜,常壓86℃蒸出異丙醇,用三氯甲烷萃取3次,無水硫酸鈉干燥,次日蒸除溶劑,得白色固體116 g,產率:81.8%。1H NMR(CDCl3)δ(mg/kg):7.15 ～7.19(m,4H,Ar-H),3.38(s,2H,CH2),2.64(s,4H,pip),2.23(s,4H,pip),2.27(s,3H,CH3),3.18(s,1H,NH);IR(KBr,cm-1):3415,3240,1720,1605,1325,1250;MS(E SI)m/z:200.2742(M+H)+;元素分析(C12 H 18 N2),計算值(%):C 75.74,H 9.53,N 14.72;實測值(%):C 74.89,H 9.62,N 14.83。

化合物(1b)的合成。將192 g(2.25 mol)哌嗪,1500 mL新制的蒸餾水和900 mL異丙醇加入反應瓶中,攪拌下冷卻至0～5℃,在此溫度下滴加4-氯芐基氯121 g(0.75 mol,95 mL)與600 mL異丙醇的混合溶液,約5～6 h滴畢,室溫下攪拌過夜,常壓86℃蒸出異丙醇,用三氯甲烷萃取3次,無水硫酸鈉干燥,次日蒸除溶劑,得無色液體116 g,產率:73.5%。1H NMR(CDCl3)δ(mg/kg):7.25 ～7.26(m,4H,Ar-H),3.44(s,2H,CH2),2.87(s,4H,pip),2.38(s,4H,pip),1.58(s,1H,NH);IR(KBr,cm-1):3427,3186,1719,1620,1407,1384;MS(ESI)m/z:211.7126(M+H)+;元素分析(C11H 15 N2F),計算值(%):C 62.70,H 7.18,N 13.30;實測值(%):C 62.86,H 7.25,N 13.27。

化合物(1c)的合成。將192 g(2.25 mol)哌嗪,1500 mL新制的蒸餾水和900 mL異丙醇加入反應瓶中,攪拌下冷卻至0～5℃,在此溫度下滴加4-氟芐基氯108 g(0.75 mol,90 mL)與600 mL異丙醇的混合溶液,約5～6 h滴畢,室溫下攪拌過夜,常壓86℃蒸出異丙醇,用三氯甲烷萃取3次,無水硫酸鈉干燥,次日蒸除溶劑,得白色固體117 g,產率:80.5%。1H NMR(CDCl3)δ(mg/kg):6.99 ～7.28(m,4H,Ar-H),3.45(s,2H,CH2),2.87(s,4H,pip),2.39(s,4H,pip),1.59(s,1H,NH);IR(KBr,cm-1):3426,3142,1719,1638,1507,1436;MS(ESI)m/z:195.2569(M+H)+;元素分析(C11 H15N2F),計算值(%):C 68.01,H 7.78,N 14.42;實測值(%):C 67.86,H 7.65,N 14.26。

化合物(1d)的合成。將192 g(2.25 mol)哌嗪,1500 mL新制的蒸餾水和900 mL異丙醇加入反應瓶中,攪拌下冷卻至0～5℃,在此溫度下滴加2-氟芐基氯108 g(0.75 mol,91 mL)與600 mL異丙醇的混合溶液,約5～6 h滴畢,室溫下攪拌過夜,常壓86℃蒸出異丙醇,用三氯甲烷萃取3次,無水硫酸鈉干燥,次日蒸除溶劑,得無色液體109 g,產率:75.01%。1H NMR(CDCl3)δ(mg/kg):6.85 ～7.18(m,4H,Ar-H),3.45(s,2H,CH 2),2.87(s,4H,pip),2.38(s,4H,pip),1.62(s,1H,NH);IR(KBr,cm-1):3427,2892,1696,1672,1543,1285;MS(ESI)m/z:195.2569(M+H)+;元素分析(C11H 15 N2F),計算值(%):C 68.01,H 7.78,N 14.42;實測值(%):C 68.13,H 7.62,N 14.39。

化合物(1e)的合成。將192 g(2.25 mol)哌嗪,1500 mL新制的蒸餾水和900 mL異丙醇加入反應瓶中,攪拌下冷卻至0～5℃,在此溫度下滴加2-甲基氯芐105 g(0.75 mol,97 mL)與600 mL異丙醇的混合溶液,約5～6 h滴畢,室溫下攪拌過夜,常壓86℃蒸出異丙醇,用三氯甲烷萃取3次,無水硫酸鈉干燥,次日蒸除溶劑,得白色固體112 g,產率:78.97%。1H NMR(CDCl3)δ(mg/kg):7.08 ～7.22(m,4H,Ar-H),3.38(s,2H,CH2),2.64(s,4H,pip),2.21(s,4H,pip),2.25(s,3H,CH 3),3.17(s,1H,NH);IR(KBr,cm-1):3421,2865,1734,1682,1462,1275;MS(ESI)m/z:200.2864(M+H)+;元素分析(C12 H 18 N 2)計算值(%):C 75.74,H 9.53,N 14.72;實測值(%):C 74.96,H 9.49,N 14.34。

化合物(1f)的合成。將192 g(2.25 mol)哌嗪,1500 mL新制的蒸餾水和900 mL異丙醇加入反應瓶中,攪拌下冷卻至0～5℃,在此溫度下滴加3-甲基氯芐105 g(0.75 mol,96 mL)與600 mL異丙醇的混合溶液,約5～6 h滴畢,室溫下攪拌過夜,常壓86℃蒸出異丙醇,用三氯甲烷萃取三次,無水硫酸鈉干燥,次日蒸除溶劑,得無色液體108 g,產率:76.15%。1H NMR(CDCl3)δ(mg/kg):6.99 ～7.19(m,4H,Ar-H),3.38(s,2H,CH 2),2.64(s,4H,pip),2.21(s,4H,pip),2.24(s,3H,CH 3),3.16(s,1H,NH);IR(KBr,cm-1):3420,2922,1733,1617,1351,1282;MS(E SI)m/z:200.2934(M+H)+;元素分析(C12 H18 N2)計算值(%):C 75.74,H 9.53,N 14.72;實測值(%):C 74.62,H 9.38,N 14.16。

1.3 苯甲酸-2-氯乙酯的合成[8]

將 36.3 g(0.3 mol)苯甲酸與45 mL(0.6 mol)二氯亞砜加熱攪拌回流4 h,后轉入蒸餾,蒸出100℃下液體,再進行減壓蒸餾收集42℃/0.9～1 MPa的餾分,得苯甲酰氯(無色液體)38 g,產率90.90%;將制的苯甲酰氯35 mL(0.25 mol)與150 mL三氯甲烷混合后,溫度控制在10℃下,緩慢滴加到42 mL(0.75 mol)乙二醇與23 mL(0.26 mol)吡啶的75 mL三氯甲烷溶液中,攪拌過夜,處理得無色液體35.5g,產率85.5%;后與氯化亞砜制的化合物 2。1H NMR(CDCl3)δ(mg/kg):7.444～8.102(m,5H,Ar-H),4.588(t,2H,CH2),3.834(t,2H,CH 2);IR(KBr,cm-1):3025,1811,1719,1626,1438,1424,1328,1125;MS(ESI)m/z:185.6254(M+H)+;元素分析(C9H 9O2Cl),計算值(%):C 58.55,H 4.91;實測值(%):C 58.43 H 4.82。

1.4 N-取代芐基-N＇-苯甲酰氧乙基哌嗪的合成

化合物(3a)的合成是將0.95 g(0.005mol)1a、0.92g(0.005mol)2和 20 mL DMF,加入 1.38 g K2 CO3和少許KI。加熱至140℃,攪拌回流4 h,冷卻過濾,濾液蒸出DMF,得白色固體1.54 g,產率91.1%。用無水乙醇重結晶得3a 1.26g,產率 74.5%。1HNMR(CDCl3)δ(mg/kg):7.101～8.030(m,9H,Ar-H),4.426(s,2H,CH2),3.461(s,2H,CH 2),2.787(s,2H,CH 2),2.601(s,4H,pip),2.325～2.485(s,4H,pip),1.813(s,3H,CH3);IR(KBr,cm-1):3425,3140,2947,2811,1719,1603,1458,1405,1284,1130,1009;MS(ESI)m/z:339.4562(M+H)+;元素分析(C21 H 26 N2O2),計算值(%):C 74.52,H 7.74,N 8.28;實測值(%):C 74.69,H 7.63,N 8.48。

化合物(3b)的合成是將1.05 g(0.005 mol)1b、0.92 g(0.005 mol)2 和 20 mL DMF,加入1.38g K 2CO3和少許KI。加熱至140℃,攪拌回流4h,冷卻過濾,濾液蒸出DMF得白色固體1.68g,產率93.8%。用無水乙醇重結晶得3b 1.35g,產率 75.3%。1H NMR(CDCl3)δ(mg/kg):7.281～8.057(m,9H,Ar-H),4.471(s,2H,CH 2),3.481(s,2H,CH2),2.795～2.834(s,2H,CH 2),2.628(s,4H,pip),2.189～2.493(s,4H,pip);IR(KBr,cm-1):3430,3139,2947,2816,1719,1580,1400,1284,1125;MS(ESI)m/z:359.8724(M+H)+;元素分析(C20 H 23 N2O2Cl),計算值(%):C 70.06,H 6.76,N 8.17;實測值(%):C 70.29,H 6.85,N 8.24。

化合物(3c)的合成是將0.97 g(0.005 mol)1c、0.92 g(0.005mol)2 和20 mL DMF,加入1.38 g K 2CO3和少許KI。加熱至140℃,攪拌回流4 h,冷卻過濾,濾液蒸出DMF得白色固體1.56g,產率91.4%。用無水乙醇重結晶得3c 1.29g,產率75.6%。1H NMR(CDCl3)δ(mg/kg):6.974 ～8.050(m,9H,Ar-H),4.465(s,2H,CH 2),3.479(s,2H,CH 2),2.789-2.829(s,2H,CH 2),2.629(s,4H,pip),2.185-2.494(s,4H,pip);IR(KBr,cm-1):3425,3135,1719,1603,1516,1405,1284,1125;MS(ESI)m/z:343.4126(M+H)+;元素分析(C20 H 23 N 2O22F),計算值(%):C 70.15,H 6.77,N 8.18;實測值(%):C 70.34,H 6.86,N 8.29。

化合物(3d)的合成是將0.97 g(0.005mol)1d、0.92 g(0.005mol)2 和 20mL DMF,加 入1.38g K 2CO3和少許KI。加熱至140℃,攪拌回流4 h,冷卻過濾,濾液蒸出 DMF得白色固體1.45g,產率 84.8%。用無水乙醇重結晶得 3d 1.12g,產 率 65.5%。1H NMR(CDCl-3)δ(mg/kg):6.984～8.029(m,9H,Ar-H),4.418～4.457(s,2H,CH 2),3.595(s,2H,CH 2),2.764～2.804(s,2H,CH2),2.622(s,4H,pip),2.553(s,4H,pip);IR(KBr,cm-1):3437,2857,2635,1658,1523,1459,1276,1148;MS(ESI)m/z:343.4116(M+H)+;元素分析(C20H23N2O2F),計算值(%):C 70.15,H 6.77,N 8.18;實測值(%):C 70.26,H 6.68,N 8.32。

化合物(3e)的合成是將0.95 g(0.005 mol)1e、0.92 g(0.005 mol)2 和 20mL DMF,加入1.38g K 2CO3和少許KI。加熱至140℃,攪拌回流4 h,冷卻過濾,濾液蒸出 DMF得白色固體1.61g,產率 95.4%。用無水乙醇重結晶得3e 1.29g,產率 76.4%。1H NMR(CDCl3)δ(mg/kg):7.196～8.008(m,9H,Ar-H),4.457(s,2H,CH2),3.084～3.106(s,2H,CH2),2.753(s,2H,CH 2),2.329～2.543(s,4H,pip),2.373(s,4H,pip)1.386～1.434(s,3H,CH 3);IR(KBr,cm-1):3421,2853,2649,2261,1716,1692,1453,1295,1193,1024;MS(ESI)m/z:339.4327(M+H)+;元素分析(C21H26N2O2),計算值(%):C 74.52,H 7.74,N 8.28;實測值(%):C 74.48,H 7.50,N 8.37。

化合物(3f)的合成是將0.95 g(0.005 mol)1f、0.92g(0.005mol)2 和 20mL DMF,加入1.38g K2CO3和少許KI。加熱至140℃,攪拌回流4 h,冷卻過濾,濾液蒸出 DMF得白色固體1.53g,產率 90.3%。用無水乙醇重結晶得 3f 1.19g,產率 70.2%。1H NMR(CDCl3)δ(mg/kg):6.184～8.006(m,9H,Ar-H),4.495(s,2H,CH2),3.697(s,2H,CH2),2.108(s,2H,CH 2),2.980～3.085(s,4H,pip),2.357(s,4H,pip)1.385～1.434(s,3H,CH 3);IR(KBr,cm-1):3420,3135,2922,2603,1729,1608,1410,1279,1115;MS(ESI)m/z:339.4385(M+H)+;元素分析(C21 H 26 N2O2),計算值(%):C 74.52,H 7.74,N 8.28;實測值(%):C 74.87,H 7.52,N 8.34。

2 結果與討論

由于哌嗪具有對稱性結構,1,4位的N具有相同的活性,在制備哌嗪1,4位不同取代基的衍生物時,首先要考慮的是如何能有效的生成單取代哌嗪產物,控制反應條件使反應第一步不發生或少發生雙取代反應[9]。實驗結果表明:在不保護胺基的條件下,直接以哌嗪為原料,使用過量3倍的哌嗪,避免引入其它無機堿。同時我們采用了極稀的混合溶液作為溶劑,保持常溫下攪拌狀態,選擇不同混合溶劑(水和異丙醇)的比例,發現比例為1∶1時,能達到較高的產率(81.8%)。

在3a的制備過程中,我們選擇了不同的溶劑,實驗結果見表1,當用DMF作溶劑時,保持回流狀態下,TLC監控反應,4 h后反應完全,產率可達91.1%,其它化合物按照3a條件進行。

表1 溶劑的影響Table 1 Effect on the solvent

3 結論

由以上分析我們得出了合成哌嗪類衍生物的最佳條件:在合成1-(取代芐基)哌嗪中,哌嗪與取代氯芐摩爾數之比3∶1,常溫下攪拌過夜,產率很高。在合成N-取代芐基-N＇-苯甲酰氧乙基哌嗪中,用DMF做溶劑成功制備了六個哌嗪類衍生物。

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