糖尿病微血管病變分析

310000 南京軍區杭州療養院海勤療養區 王小林 張舜

糖尿病微血管病變是指微小動脈和微小靜脈之間毛細血管和微血管網因長期高血糖影響引起該部分微血管內皮損傷，基底膜增厚，通透性增加，微血管舒縮功能障礙，微血管瘤及微血栓形成和血管閉塞導致的微循環障礙。由于微血管遍布全身各個組織器官，所以糖尿病所致的微血管病變也很廣泛，主要表現為糖尿病腎病、糖尿病視網膜病變、糖尿病外周神經病變。糖尿病微血管病變的發病機制主要涉及以下幾個方面：與高血糖相關的葡萄糖毒性產物的形成及糖毒性產物對細胞信號通路的影響，血液流變學的異常等。

1 高血糖相關葡萄糖毒性產物的形成及影響

1.1 多元醇代謝途徑異常 多元醇途徑是糖分解的旁路，醛糖還原酶(AR)催化葡萄糖轉變為山梨醇，山梨醇在山梨醇脫氫酶的作用下轉化為果糖。正常時該通路僅占細胞內葡萄糖代謝的很小一部分，然而在高糖狀態下，內皮細胞紅細胞等胞內AR活性顯著增加，活化山梨醇旁路代謝，使細胞內山梨醇、果糖過度堆積，細胞內滲透壓升高，細胞水腫，同時在從山梨糖醇到果糖的反應中消耗煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)以致NADH/NAD比增大，機體抗氧化能力降低，Na+-K+-ATP酶活性下降，細胞、組織缺氧，內皮細胞受損[1]，除此以外組織蛋白果糖化致蛋白交聯增加，細胞生理代謝異常功能喪失，這些改變都促使糖尿病微血管并發癥的發生和發展。

1.2 糖化反應亢進 葡萄糖可以在非酶催化的條件下和蛋白質之間發生緩慢而持久的蛋白質糖基化反應，各種組織蛋白均可發生非酶糖基化反應，形成終末糖化產物(AGEs)，正常人體中“非酶糖化產物”很少。糖尿病患者處在慢性持續性高血糖狀態，這一反應就會加速，AGEs明顯增多且難以逆轉。一方面，蛋白質發生糖基化反應后其屬性和酶活性異常，影響細胞正常代謝以及細胞與周圍微環境相互作用；另一方面，AGEs與細胞膜上AGE受體(RAGE)結合后，通過胞內通路上調生長因子、炎性介質、凝血因子、細胞黏附分子的表達，促進細胞增生，引起巨噬細胞遷移，刺激內皮素形成，增加Ⅳ型膠原、蛋白聚糖及纖維的合成，導致細胞外基質擴張、血管基底膜增厚、血管滲透性增加，參與了微血管病變的病理過程。同時在AGEs與RAGE結合后，可觸發體內氧化應激反應，使NO失活而出現的NO的功能受損，這往往比NO釋放減少更易引起糖尿病病人內皮依賴性血管舒張功能降低[2]。

1.3 氧化應激 氧化應激是指機體中活性氧(ROS)的產生和抗氧化防御能力之間嚴重失衡，導致活性氧在體內增多，引起組織細胞的損傷。高血糖通過多種途徑增強氧化應激：高血糖時葡萄糖自身氧化加強產生大量的氧自由基；蛋白質的非酶糖化作用增強，AGEs大大增多，其與受體結合促進活性氧產生；葡萄糖的多元醇通路活性增強從而削弱自由基清除系統導致體內活性氧堆積；蛋白激酶C(PKC)信號轉導通路激活刺激內皮細胞產生過多的活性氧；硫氧還蛋白活性降低活性氧清除減少；血管緊張素系統的激活也可導致氧化應激[3]。此外，活性氧水平增高可通過多種機制使氧化性更強的過氧化亞硝酸鹽合成增加，從而使硝化酪氨酸水平增高，造成DNA的損傷，進一步促使糖尿病微血管并發癥的發生發展。十分活躍的自由基會對機體造成多種危害：脂質過氧化，蛋白質變性，核酸損傷，而脂質、蛋白質、核酸是細胞的基本構成物質，這些物質受到活性氧的攻擊發生結構功能的異常，是糖尿病微血管病變的病理生理基礎。在此過程中，內皮細胞是主要的靶細胞，同時活性氧可以抑制NO生成，增加其消耗加重內皮細胞的損傷。

1.4 蛋白激酶C(PKC)的激活 PKC屬于絲氨酸/蘇氨酸激酶家族，結構上屬單鏈多肽。高血糖所引起的PKC的持續激活是導致糖尿病微血管病變的重要因素。高血糖可使組織細胞內二酯酰甘油(DAG)增多，激活PKC；AGE與AGE受體(RAGE)相互作用激活PKC；氧化應激增加等都可以激活PKC。PKC激活是糖尿病時血管損傷的共同通路。PKC促使血管內皮生長因子(VEGF)表達，介導病理性新生血管形成，增加血管通透性；PKC上調TGF-B表達，增加纖維連接蛋白和Ⅳ型膠原的表達，導致細胞外基質擴張；PKC刺激血小板凝聚，增加纖溶酶原激活物抑制劑含量和活性，促進糖尿病患者的高凝狀態及血栓形成。PKC通路的激活可導致細胞內信號通路的改變及血管功能的障礙，從而促使糖尿病微血管病變的發生和發展[4]。

1.5 細胞因子的作用 高血糖狀態體內蛋白質及脂代謝異常，引起糖基化終末產物增加及蛋白激酶激活并導致許多細胞因子釋放，且趨化因子也可使靶細胞釋放細胞因子和胰島素樣生長因子等生成和增多，因此導致PAI-1(plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1)產生和SVCAM-1(soluble vascular cell adhesion molecule，SVCAM-1)及SICAM-1(soluble interstitial cell adhesion molecule，SICAM-1)表達增強，使微血管壁黏附聚集能力加強及血小板活性增強，致血管內皮功能受損，血管壁硬化加速，且NO減少加劇了血小板的聚集和微血管的收縮，諸多因素相互作用促進了糖尿病微血管病變的進展[5]。

2 糖尿病高黏滯血癥和血液流變性障礙

血液是由血細胞、水和各種蛋白質、脂質等高分子化合物組成的復雜液體，血液黏度對組織器官的血流量有重要影響。糖尿病患者常合并心、腦血管病變及微血管病變，血液流變學的改變在糖尿病的發生發展中起重要作用。糖尿病患者均有不同程度的高黏、高濃、高聚、高凝狀態，稱之為高黏滯綜合征。血液黏度升高的原因及其機制是復雜的，主要涉及以下幾個方面。

2.1 紅細胞功能失常 紅細胞功能失常主要是其變形能力降低及聚集性的增強[6]。紅細胞變形能力與紅細胞形態密切相關。糖尿病患者紅細胞內糖酵解異常供能減少，膜Na+-K+-ATP酶活性降低，胞內Na+濃度升高；另外胞內多元醇代謝途徑異常，山梨醇堆積形成高滲，水分進入胞內，紅細胞球形化，剛性增強。紅細胞聚集性增強對血液黏度的升高也有很大的影響。糖尿病時纖維蛋白原、球蛋白含量升高，而白蛋白含量減少。尤其血漿纖維蛋白原水平升高可以明顯加強紅細胞之間的黏附。

2.2 血小板異常 糖尿病患者血小板體積增大、黏附性自發聚集性增強。其主要影響因素有：糖代謝紊亂，造成巨核細胞功能紊亂，生長過快，加之膜分化障礙，產生大體積血小板，而血小板就含有越多的致密顆粒，更具活性，能釋放更多的5-羥色胺和栓蛋白，加之內皮受損，極易引起血液凝固[7]；紅細胞膜成分改變通透性增高，二磷酸腺苷(ADP)逸出增多，同時紅細胞變形能力減弱，破壞增多，ADP濃度進一步升高，促使血小板的聚集；血小板膜流動性減弱，促使其活化，表面所帶電荷減少，靜電斥力減小，易于發生聚集。

2.3 白細胞的影響 白細胞的數量遠少于紅細胞，但在糖尿病時其容積變形性降低，并且可以釋放內皮細胞黏附因子，易于黏附于血管壁，對微循環灌注的影響不容忽視。

血液流變性還與機體凝血和抗凝系統的平衡有關，糖尿病患者有高凝傾向存在尤其伴微血管病變時?；颊哐獫{中纖維蛋白原濃度明顯增加，纖溶減弱促進了血液高凝狀態的形成[8]。上述血液流變性障礙與糖尿病微血管病變密切相關，共同促進了糖尿病的微血管病變，微循環血液高凝，流動不暢，組織有效灌注不足，甚至發生阻塞，形成血栓，使局部組織缺氧，勢必引起組織代謝和功能紊亂。

綜上所述，糖尿病微血管病變機制十分復雜，它是糖尿病患者出現的各種并發癥，如視網膜、腎臟、神經病變的中心環節。對其機制的不斷深入研究為臨床治療提供了理論依據，從而為糖尿病患者的康復帶來了新的希望。

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[7]孟曉玲，夏世軍.2型糖尿病血流變及血小板參數與微血管病變的關系[J].實用醫技雜志，2007，14(8)：983-984.

[8]王少波，王養維，吳貴福.纖維蛋白原和紅細胞比積在2型糖尿病微血管病變中的臨床意義分析[J].海南醫學，2006，17(5)：3-4.