神經源性炎癥在變應性鼻炎中的作用及研究進展

韓曉博,彭朝勝

變應性鼻炎(allergic rhinitis,AR),也稱為過敏性鼻炎,通常是指由IgE所介導的鼻黏膜炎癥反應,其全球發病率在10%～25%。AR的主要臨床表現為鼻塞、流鼻涕、鼻癢、打噴嚏以及嗅覺功能障礙。此外,它還可以導致鼻竇炎、咽炎、中耳炎、氣管和支氣管炎、哮喘和眼結膜炎等疾病,嚴重影響患者生活質量。鼻部神經源性炎癥是指由鼻黏膜感覺神經末梢釋放的神經肽及其介質所介導的炎癥反應。自神經肽類物質被發現以來,其與變應性鼻炎的關系就一直是人們研究的熱點。在鼻黏膜受到刺激時,局部感覺神經末梢通過軸索反射釋放神經肽類物質(如P物質、降鈣素基因相關肽等)。神經肽類物質本身有擴張微血管的作用,同時還可以通過特異性受體作用于血管內皮細胞、肥大細胞等,加速炎癥介質及細胞因子的釋放。因此,減輕神經源性炎癥,阻止神經肽類物質的釋放,可以為變應性鼻炎的治療提供新方法。

1 神經源性炎癥

1.1 神經源性炎癥的物質基礎——神經肽 神經肽主要存在于鼻腔的3類神經中,即C類感覺神經、副交感神經及交感神經。目前已發現的神經肽有上百種,其中分布于呼吸道的神經肽有近20種。依據功能不同,可將鼻黏膜內的神經肽分為4類:①感覺神經肽,存在于感受傷害性刺激的C類感覺神經纖維,主要有P物質(substance P,SP)、神經激肽A(neurokinin A,NKA)、神經激肽B(neurokinin B,NKB)、降鈣素基因相關肽(calcitonin gene related peptide,CGRP)、胃分泌素釋放肽等,前3種又統稱為速激肽;②擬副交感神經肽,與乙酰膽堿(acetylcholine,ACh)共存于副交感神經節后纖維,主要有血管活性腸肽;③擬交感神經肽,如神經肽Y,與去甲腎上腺素(norepinephrine,NE)共存于交感神經節后纖維,是強有力的血管收縮劑;④炎性神經肽,如緩激肽等。感覺神經肽是形成神經源性炎癥的重要物質基礎,具有促炎作用的感覺神經肽主要是SP、CGRP及NKA。其中這些神經肽的局部釋放在人鼻黏膜中起著重要的生理和病理作用[1]。

1.2 神經源性炎癥的發生機制 感覺神經末梢釋放的神經肽或介質所介導的炎癥反應被認為是由對辣椒素敏感的感覺神經元激活來調節的,尤其是位于無髓C纖維中的感覺神經元。

正常情況下,由于鼻黏膜上皮的完整性,C類纖維受體隔絕于鼻腔而不受刺激。鼻超敏反應時,由于炎性細胞釋放的某些細胞毒物質,對鼻黏膜上皮的損害,致使C類纖維受體暴露,并感受化學介質如緩激肽、前列腺素等的刺激,刺激通過軸索上行性傳遞,若一部分刺激逆行性傳至側支,則引起SP、NKA、CGRP從感覺神經末捎釋放。這種感覺神經末梢逆行性釋放神經肽的過程稱為軸索反射。在這一神經傳導過程中,這些感覺神經元既充當傳入神經纖維,同時也具有傳出神經纖維的功能,其激活既能向中樞神經系統傳遞信號,也能在外周神經中釋放神經多肽[2]。其結果導致血管擴張和血管通透性增加、炎性滲出、血漿外滲、黏膜水腫。表現在鼻部則出現了鼻癢、噴嚏、流涕、鼻塞等一系列變應性鼻炎的臨床癥狀。應用辣椒素作為神經阻滯劑可以減低鼻部對變應原的超敏反應。給予外周神經肽受體拮抗劑能有效阻止神經肽類物質引起的鼻塞癥狀[3]。

2 神經源性炎癥發病過程中的重要介質

2.1 速激肽

2.1.1 速激肽的種類與分布 速激肽是一類羧基端為Phe-X-Gly-Leu-Met-NH 2的神經肽,在哺乳動物又稱神經激肽,其中最常見的有SP、NKA、NKB。SP是一種具有眾多生物活性的11肽,廣泛分布于外周和中樞神經系統。NKA過去又稱物質K,含有10個氨基酸。NKB又名神經介素K,1983年首先從豬脊髓中分離出來,也含有10個氨基酸,多與SP、NKA共同分布于中樞和外周神經系統,與SP、NKA相比外周各部位的NKB含量一般較低。SP、NKA 、NKB 相應的受體分別為NK-1、NK-2、NK-3,NK-1分布在中樞和外周神經系統,NK-2主要分布在外周神經和器官,NK-3主要集中在中樞。鼻黏膜有豐富的肽能神經末梢分布,神經肽主要通過與其相應的受體結合而發揮其生物學作用。在呼吸道,速激肽SP、NKA、NKB主要位于C纖維中。免疫組化染色發現,動物鼻黏膜速激肽神經末梢廣泛分布于鼻黏膜上皮細胞之間、上皮下、固有層及小血管和腺體周圍。

2.1.2 速激肽的合成與釋放 速激肽由神經元胞體內的核糖體合成,經軸突運送到突觸末梢,儲存在外周神經末梢突觸小泡內,由突觸前膜釋放。多種因素可以刺激速激肽的釋放,如干冷空氣、辣椒素、組胺、檸檬酸、臭氧及過敏原等[4]。當鼻黏膜C纖維受到刺激,產生神經沖動,激發速激肽和CGRP釋放,從而作用于多種效應細胞導致神經源性炎癥,進而引起鼻部癥狀。

2.1.3 速激肽的失活 速激肽一般無重攝取機制,因而酶促降解是速激肽的主要失活方式。多種酶能使SP、NKA、NKB降解,包括內肽酶、血管緊張素轉換酶等。呼吸道的速激肽主要由中性內肽酶(neutral endopeptidase,NEP)降解,NEP在呼吸道主要分布在上皮和黏膜下腺中[5]。各種因素誘導釋放的神經肽很快被呼吸道內的NEP降解滅活,使兩者維持動態平衡。

2.1.4 P物質在鼻黏膜的分布及作用 人鼻黏膜的SP免疫活性纖維來源于三叉神經節,其末梢廣泛分布于鼻黏膜上皮細胞之間、上皮下、固有層及小血管和腺體周圍,SP受體(NK-1)也分布于上述區域[6],并且在嗜酸粒細胞、漿細胞和肥大細胞表面均發現有SP[7]。在變應性鼻炎鼻黏膜中,含SP的神經纖維末端密度增加、染色加深、纖維增粗。SP在鼻黏膜神經源性炎癥中的作用已受到重視,通過與其靶細胞或其他結構上相應的高親和力受體結合而發揮其生物學作用[8]。

SP具有多種生物活性,SP最突出的作用是誘發內皮依賴性的擴血管作用,這一反應主要是由C類無髓鞘感覺神經末梢釋放SP引起的,被釋放的SP既可直接作用于血管,引起外周血管通透性增加、血漿蛋白滲出和鼻腔腺體的分泌增加,還可刺激肥大細胞脫顆粒釋放組胺、白三烯B4(leukotriene B4,LTB4)等炎性介質[9-10]。在病理狀態下以神經肽為介質的軸索反射將C類纖維中逆向傳遞的動作電位放大;反過來,組胺和LTB4可以直接刺激C類纖維末梢,促進SP釋放進一步增加。這種正反饋環路機制促成了神經性炎癥的擴散。

2.2 CGRP在鼻黏膜的分布及作用 CGRP是一種含有37個氨基酸的神經肽,它與SP共存于氣道黏膜上皮細胞C纖維中,是神經源性炎癥的主要介質之一;CGRP活性纖維主要存在于擴張的小血管周圍,其次在靜脈竇,也見于上皮[11];黏膜內囊性擴張的腺體細胞內同樣存在大量的CGRP陽性物質。由此推測,CGRP可能與腺體分泌增加、腺體的囊性擴張有一定的關系。

與速激肽相同,CGRP也是由感覺神經元胞體合成,并被轉運,同SP等神經肽一起在鼻部神經源性炎癥反應中起了重要作用[12]。CGRP是體內擴血管作用最強的感覺神經肽,可以控制不同血管床的通透性,在神經源性炎癥和調控組胺誘導的血管擴張反應中起重要作用[13]。它也是一種強大的細胞抗損傷保護劑,對改善微循環,預防細胞、組織的缺血再灌注損傷,抑制內皮素的生物活性都有著重要的作用。

3 神經源性炎癥的控制與變應性鼻炎的治療

3.1 化學性脫敏療法 1988年,Geppetti等應用辣椒素對正常人鼻黏膜進行了臨床脫敏試驗,取得較好療效。此后多種動物實驗及試驗性治療逐漸開展。Stj?rne等[14]研究證實,變應性鼻炎經辣椒素治療后鼻阻力及鼻腔癥狀明顯降低。

辣椒素是一種存在于多種紅胡椒和辣椒中的具有辛辣刺激性的復合物,它是一種香草酰胺衍生物,對感覺神經具有選擇性脫敏作用。辣椒素主要在無髓鞘C纖維的傳入神經元中作用于非選擇性香草酸受體陽離子通道,通過開放通道,導致陽離子從胞外進入胞內,隨之發生神經細胞膜的去極化,引起C纖維末梢速激肽類大分子釋放于細胞外。其治療變應性鼻炎的作用機制為耗竭感覺神經末梢釋放的神經肽物質(如SP、CGRP),引起感覺神經的電生理及生化變化,使感覺神經敏感性下降。研究還表明,耗竭作用與治療作用相關,耗竭作用明顯,治療作用也明顯。

國內也有試驗性治療[15]表明,辣椒素對治療變應性鼻炎的治療作用。然而,對于用藥劑量、藥物濃度及給藥方式仍沒有統一的定論。

3.2 提高中性內肽酶活性 AR鼻分泌亢進及鼻阻塞的其中一個原因就是大量速激肽的釋放及其降解的減慢。酶促降解是速激肽的主要失活方式,氣道的速激肽主要由NEP降解。NEP是一種含鋅金屬蛋白酶,該物質可以降解大量的肽類如SP、緩激肽等。其主要位于氣道表面的上皮細胞內,但也出現于氣道平滑肌細胞內、黏膜下腺細胞內和成纖維細胞內。通過對速激肽的滅活,減少氣道神經肽的濃度來達到限制神經源性炎癥的目的,從而對氣道起到保護作用。近年來的研究顯示,不同的刺激都可影響NEP在調節神經源性炎癥中的作用。正常情況下各種因素誘導釋放的神經肽很快被NEP降解滅活。而吸煙、呼吸道感染、吸入工業污染物二異氰酸甲苯酯、變應原暴露以及其他呼吸道刺激物,能夠降低NEP活性,因而增強氣道內速激肽的作用,加重神經源性炎癥。NEP與神經肽和其他疾病相關因子關系密切,維持動態平衡。研究表明,皮質激素具有正調節NEP的作用?？傊甆EP能夠有效地抑制神經源性炎癥,它作為鼻炎治療手段的臨床應用目前正在研究中[16]。

3.3 速激肽受體拮抗劑 速激肽與變應性鼻炎的關系之前已作詳細介紹,速激肽依賴其受體發揮作用。因此,應用速激肽受體拮抗劑治療變應性鼻炎是針對其病因學治療的又一方法。Tsuchida等[17]在動物模型中應用速激肽受體拮抗劑進行實驗,結果表明其對抑制鼻塞的作用與地塞米松效果相當。Nabe等[18]的研究也發現速激肽受體拮抗劑對鼻高敏反應有較好療效,其中NKB受體拮抗劑可能對變應性鼻炎的治療更有效。雖然速激肽受體拮抗劑被認為對變應性鼻炎治療有效,但是目前尚未見應用于臨床。

3.4 選擇性神經切斷術 石崧等[19]對新西蘭兔鼻腔行腔蝶腭神經切除術后再用卵蛋白致敏,觀察鼻黏膜SP及CGRP的變化。結果顯示,神經切斷術后,動物模型的鼻部癥狀減輕,免疫組化也顯示與對照組比較鼻黏膜中的SP和CGRP明顯減少,其中組織內、血管旁SP與 CGRP以及腺腔內SP與CGRP都明顯減少。Iked等[20]研究表明,手術切斷鼻后神經抑制了副交感神經的促分泌作用及神經源性炎癥。Pfaar等[21]認為鼻癢和噴嚏等變應性鼻炎的癥狀與神經源性炎癥及神經肽類物質密切相關,調整包括神經肽及神經生長因子在內的神經源性炎癥有可能作為抑制三叉神經的激活的方式之一。變態反應的鼻黏膜中SP、CGRP含量與感覺神經和副交感神經活動密切相關,兩者之間的更精確的關系有待進一步研究。

3.5 抗神經生長因子 神經生長因子(nerve grow th factor,NGF)是神經肽的一種潛在的誘導劑。免疫組化染色發現神經生長因子位于上皮黏膜細胞和黏膜下腺體[22]。多項研究表明,神經營養因子可以調節C類感覺神經末梢釋放神經肽,參與變應性鼻炎發病的病理生理過程[23]。另外,除了調節神經肽的作用外,NGF還參與免疫反應。研究表明[24],NGF可以促進肥大細胞生存和分化,并且可以誘導肥大細胞脫顆粒和釋放介質。因此,抗神經生長因子抗體作為可以特異性結合NGF,阻斷其與受體的結合的物質,可以有效下調神經元的興奮性,改變神經肽的高分泌狀態。但是,目前對于神經肽類物質生物合成的調節研究較少,神經肽類物質生物合成調節的具體機制尚需進一步研究。

3.6 其他 目前治療變應性鼻炎的一線藥物為鼻用糖皮質激素類藥物及抗組胺藥物。有研究表明,糖皮質激素有降低哮喘患者肺泡中SP含量、上調NEP活性等作用,其對于鼻黏膜中SP神經纖維的影響目前未見報道。選擇性組胺H 1受體拮抗劑,過去認為對SP沒有作用,最近的報道中[25],組胺H3受體激動劑(H3R激動劑)可以減少變應性鼻炎大鼠鼻腔灌洗液中SP的含量,但具體機制尚不清楚。

綜上所述,神經源性炎癥在參與變應性鼻炎的病理生理中起著非常重要的作用。感覺神經末梢所釋放的神經肽可以通過軸索反射產生一系列炎癥反應,同時炎癥細胞及炎性介質也可以直接釋放神經肽,對炎癥起放大作用,從而使變應性鼻炎癥狀進一步發展。針對神經源性炎癥的病因治療,如辣椒素化學性脫敏療法、速激肽受體拮抗劑、提高中性內肽酶活性及選擇性神經切斷術等,目前已成為變應性鼻炎治療研究的熱點,但作為治療手段應用于臨床還有待進一步實踐。隨著對神經源性炎癥及其相關因子研究的深入,最終有望為變應性鼻炎的治療提供新方法。

[1]Heppt W,Dinh QT,Cryer A.Phenotypic alteration of neuropeptide-containing nerve fibers in seasonal intermittent allergic rhinilis[J].Clin Exp Allergy,2004,34(7):1105-1113.

[2]Barnes PJ.Neurogenic inflammation in the airways[J].Respir Physiol,2001,125(1/2):145-154.

[3]Kaise T,Akamatsu Y,Ikemura T,et al.Involvement of neuropeptides in the allergic nasal obstruction in guinea pigs[J].Jpn JPharmacol,2001,86(2):196-202.

[4]Schierhorn K,Hanf G,Fischer A,et al.Ozone-induced release of neuropeptides from human nasal mucosa cells[J].Int Arch Allergy Immunol,2002,129(2):145-151.

[5]謝啟文.神經肽[M].上海:復旦大學出版社,2004:203-231.

[6]Gungor A,Baroody FM,Naclerio RM,et al.Decreased neuropeptide release may play a role in the pathogenesis of nasal polyps[J].Otolaryngol Head Neck Surg,1999,121(5):585-590.

[7]方秀斌.神經肽與神經營養因子[M].北京:人民衛生出版社,2002:43-55.

[8]Hosokawa T.Involvement of kinm and tachykinin in airway hyperreactivity[J].Nippon Yakurigaku Zasshi,1998,111(4):243-248.

[9]Kulka M,Sheen CH,Tancowny BP,et al.Neuropeptides activate human mast cell degranulation and chemokine production[J].Immunology,2008,123(3):398-410.

[10]Hanf G,Schierhorn K,Brunnée T,et al.Substance P induced histamine release from nasal mucosa of subjects with and without allergic rhinitis[J].Inflamm Res,2000,49(10):520-523.

[11]Mauviel A.Transforming growth factor-beta:a key mediator of fibrosis[J].MethodsMol Med,2005,117:69-80.

[12]Knipping S,Holzhausen HJ,Riederer A,et al.Allergic and idiopathic rhinitis:an ultrastructural study[J].Eur Arch Otorhinolaryngol,2009,266(8):1249-1256.

[13]Watelet JB,Claeys C,Perez-Novo C,et a1.Transforming growth factor beta1 in nasal remodeling:differences between chronic rhinosinusitis and nasal polyposis[J].Am J Rhinol,2004,18(5):267-272.

[14]Stj?rne P,Rinder J,Hedén-Blomquist E,et al.Capsaicin desensitization of the nasal mucosa reduces symptoms upon allergen challenge in patients with alllergic rhinitis[J].Acta Otolaryngol,1998,118(2):235-239.

[15]方曉群,章如新.P物質神經阻滯療法治療變應性鼻炎療效觀察[J].中國中西醫結合耳鼻咽喉科雜志,2004,12(5):248-249.

[16]Lacroix JS.Chronic rhinosinusitis and neuropeptides[J].Swiss Med Wkly,2003,133(41/42):560-562.

[17]Tsuchida H,Takahashi S,Nosaka E,et al.Novel triple neurokinin receptor antagonist CS-003 inhibits respiratory disease models in guinea pigs[J].Eur J Pharmacol,2008,596(1/3):153-159.

[18]Nabe T,Tsuzuike N,Ohtani Y,et al.Important roles of tachykinins in the development of allergic nasal hyperresponsiveness in guinea-pigs[J].Clin Exp Allergy,2009,39(1):138-146.

[19]石崧,周水淼.感覺神經肽在變應性鼻炎發病機制中的作用[J].中國耳鼻咽喉頭頸外科,2006,13(3):177-178.

[20] Ikeda K,Yokoi H,Saito T,et al.Effect of resection of the posterior nasal nerveon functional and morphological changes in the inferior turbinate mucosa[J].Acta Otolaryngol,2008,128(12):1337-1341.

[21]Pfaar O,Raap U,Holz M,et al.Pathophysiology of itching and sneezing in allergic rhinitis[J].Swiss Med Wkly,2009,139(3/4):35-40.

[22]Bresciani M,Lalibertè F,Lalibertè MF,et al.Nerve growth factor localization in the nasal mucosa of patients with persistent allergic rhinitis[J].Allergy,2009,64(1):112-117.

[23]Raap U,Fokkens W,Bruder M,et al.Modulation of neurotrophin and neurotrophin receptor expression in nasal mucosa after nasal allergen provocation in allergic rhinitis[J].Allergy,2008,63(4):468-475.

[24]趙素萍,周新富.實驗性變應性鼻炎鼻粘膜神經生長因子的測定[J].中華耳鼻咽喉科雜志,2001,36(4):275-277.

[25]楊旭東,孫光明,許學谷,等.組胺 H3受體激動劑IMETIT對豚鼠變應性鼻炎作用的初步探討[J].臨床耳鼻咽喉頭頸外科雜志,2010,24(12):559-563.