血壓晨峰現象的研究進展

王銀玲 謝志泉 (廣州軍區廣州總醫院，廣東 廣州 510010)

高血壓是心腦血管疾病的重要危險因素，其發病率隨著年齡增長而增加，是威脅老年人生命健康的重大障礙，而血壓變異性(BPV)是反映心血管活動的一項新指標，其與靶器官損害密切相關。血壓晨峰作為BPV較為突出的部分引起廣泛關注。國內外大量研究已證實血壓晨峰是心腦血管事件如腦卒中、心肌梗死、心絞痛、惡性心律失常等的獨立危險因素〔1〕，在老年高血壓患者人群中表現尤為突出，具有較高的致殘率、致死率，嚴重威脅老年人的生命健康及生活質量，研究并控制血壓晨峰，有利于提高降壓質量。本文就目前血壓晨峰現象的概念、發生機制、影響因素、靶器官損害及綜合防治、研究前景等作一綜述。

1 BPV及晝夜節律特點

BPV是指一定時間內血壓的波動程度，可分為短時變異，長時變異和季節性變異;通常所說的動態BPV是指24 h血壓的波動程度。動態血壓監測技術的應用描繪出了正常人24 h血壓波動呈“兩峰一谷”的長柄勺狀曲線圖，約清晨8時左右血壓明顯上升出現第一個大高峰，此后處于較高水平且趨于平穩，16～18時出現第二個小高峰，以后呈緩慢下降趨勢到凌晨2～3時達最低谷值〔2〕，繼而緩慢上升至下一個血壓高峰的到來，形成了血壓的晝夜節律現象。通常根據夜間血壓下降率將血壓晝夜節律分為以下幾型〔3〕:＞20%為超杓型，10% ～20%為杓型，0%～10%為非杓型，＜0%為反杓型或夜間增高型。其中杓型為正常的血壓晝夜節律，其余幾類為異常型，均可增加靶器官損害，所以降壓治療同時亦要恢復血壓的正常節律。

2 血壓晨峰的概念及判定

2.1 血壓晨峰現象 通常是指清晨醒后血壓急劇上升的現象，即短時間內(2～3 h內)從相對較低水平迅速上升，甚至達到一日之內最高水平的現象。已證實明顯的血壓晨峰可增加靶器官損害，是心腦血管事件發生獨立危險因素〔1〕。

2.2 血壓晨峰的分類 在血壓晝夜節律類型的基礎上可將血壓晨峰分為兩類:一類是在“杓型”或“超杓型”血壓晝夜節律基礎上形成的晨峰，即血壓從夜間低谷水平驟然大幅度上升，甚至短時間內迅速達到日間血壓最高水平，此類血壓晨峰上升幅度和速度通常較大;另一類是在“非杓型”或“反杓型”基礎上形成的，是夜間高血壓的延伸或持續進一步的增高，此類血壓晨峰上升速度和幅度相對緩和。

2.3 血壓晨峰程度的判定 目前關于血壓晨峰程度的判定國內外尚無統一標準，基于中老年高血壓患者人群以收縮壓(SBP)升高為主，且SBP比舒張壓(DBP)升高更具有臨床危害性，是心腦血管事件發生的主要危險因素〔4〕，一般均采用SBP上升的速度或幅度來定量判斷其血壓晨峰的程度，以下為幾種判定方法的舉例:①睡-谷晨峰值=醒后2 h內SBP的平均值-夜間睡眠時最低平均SBP(包括夜間最低值在內的1 h平均SBP值或夜間最低SBP值及其前后2個血壓值的均值)〔5〕;②睡-醒晨峰值=醒后2 h內SBP平均值-醒前2 h內SBP平均值〔5〕;③清晨醒后單位時間內血壓上升的速率;④清晨(6:00～10:00)平均血壓≥150/90 mmHg者…，不同判定方法所得血壓晨峰值有較大差異，研究結果亦有所不同甚至截然相反，一般多采用第一種方法，即睡-谷晨峰值，因其能較好反映出血壓晨峰與靶器官損害的相關性，更具有臨床研究價值。

3 血壓晨峰的發生機制

3.1 人體晝夜節律現象 人體自身存在許多具有晝夜節律的生命現象，如生物鐘，體溫等，這些晝夜節律性的調節中樞位于丘腦與視交叉上核附近的時間中樞，推測血壓的晨峰現象的出現也源于時間中樞的調控。

3.2 人體交感神經系統的激活〔6〕人體清醒的瞬間激活了交感神經系統，心率加快，心肌收縮力增強，心排出量增加，同時外周血管收縮，阻力增加，導致健康人血壓適度升高，而部分高血壓患者由于外周血管的重構及血管收縮反應性增強，交感神經系統激活后血壓急劇升高，出現明顯的血壓晨峰現象。

3.3 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS系統)激活〔7〕血漿腎素、血管緊張素、醛固酮的分泌也呈現晝夜節律性，于清晨時間分泌量明顯增加，其通過水鈉潴留擴大血容量及促使交感神經和腎上腺髓質釋放的兒茶酚胺類物質途徑顯著升高血壓，加劇血壓晨峰的程度。

3.4 血漿糖皮質激素及其他神經內分泌因素的改變 人體糖皮質激素及其他間接影響血壓的神經內分泌的因素如腦鈉肽也于清晨時段達分泌高峰，其通過增加心血管系統對腎上腺能神經的反應性和敏感性及抗利尿作用而加劇血壓升高，促使血壓晨峰的形成。

3.5 血液流變學的改變 研究〔8〕發現清晨血壓升高的患者中，全血黏度、紅細胞聚集率以及血漿纖維蛋白原濃度的升高、血小板聚集性增強等血液流變學因素致使外周血流阻力增加，在血壓晨峰形成中起到一定作用。除此之外，老年高血壓患者人群更易出現明顯的血壓晨峰現象還與下列機制相關:

3.6 自主神經活性失調 老年高血壓尤其是合并糖尿病及心腦血管疾病患者，由于長期代謝異常等因素導致迷走、交感神經之間的對抗失衡，使心肌及神經系統電生理紊亂，致使血壓、心率等調節失衡，導致老年高血壓患者血壓大幅波動，血壓變異性增強，血壓晨峰程度明顯，加促心腦血管疾病發生〔9〕。

3.7 頸動脈壓力感受器的敏感性下降 壓力感受器的敏感度在清晨時段較低，尤其是老年人，隨著動脈粥樣硬化的進展和加劇，頸動脈壓力感受器的敏感性進一步下降，致使血壓調節受損而更易出現明顯的血壓晨峰現象〔10〕。

3.8 動脈粥樣硬化 老年人隨動脈粥樣硬化程度加劇，動脈順應性降低，致使血壓發生大幅波動，易出現明顯血壓晨峰。

4 影響血壓晨峰的因素

4.1 年齡 Lee等〔11〕人將346名無并發癥未經治療的高血壓患者分為老年組(≥60歲)和非老年組(＜60歲)，實驗對照研究顯示老年組高血壓患者24 h平均血壓、晨峰程度、脈壓均明顯高于非老年組，調整性別、體重指數、動態血壓參數等因素的差別后，經多因素回歸分析顯示年齡是血壓晨峰的獨立危險因素。Shimizu等〔12〕及國內的相關研究亦得出相同結論;因此對于老年高血壓患者，尤其具有心腦血管疾病高危因素者，要重視血壓晨峰的控制，防范心腦血管事件的發生。

4.2 種族 國內外某些大樣本研究以不同種族的人群為對象，研究血壓晨峰顯示不同種族間存在差異，如Neutel等〔13〕研究顯示黑種人的血壓晨峰程度比白種人低，而夜間血壓水平則較高甚至高于白天水平，其危害程度與血壓晨峰相似。不同種族間血壓晨峰的差異性有待進一步深入研究。

4.3 吸煙、飲酒、喝咖啡等行為因素 Neutel等〔13〕研究顯示血壓晨峰在高血壓患者中很常見，即使在輕中度無任何并發癥的高血壓患者人群中血壓晨峰的發生率高達60%，吸煙、飲酒、喝咖啡、長時間睡眠或晚起等行為因素明顯增加血壓晨峰的程度，而更易出現心腦血管事件及相關靶器官損害。所以對于高血壓患者尤其是老年人在藥物降壓治療的同時，更要控制和改善相關的行為因素，提高降壓質量。

4.4 醒后活動強度 Leary等〔14〕研究表明醒后體力活動強度影響血壓晨峰程度，高強度的體力活動往往明顯增加血壓晨峰的程度，并指出判定血壓晨峰程度時需考慮患者醒后的體力活動強度及持續時間。

4.5 空腹血糖水平 Shimizu等〔12〕通過對458名老年高血壓患者的臨床研究顯示年齡、空腹血糖水平與血壓晨峰獨立相關，排除糖尿病患者后對空腹血糖受損的患者進行分析仍顯示空腹血糖水平與血壓晨峰的獨立相關，因此，對于老年高血壓合并糖尿病或糖尿病前期的患者在降壓治療的同時要使其空腹血糖達標，以有利于更好的控制過高的血壓晨峰程度，減少靶器官損害及心腦血管事件的發生。

4.6 季節及工作日因素 Modesti等〔15〕對入選的6 404名高血壓患者，研究其血壓與季節溫度變化的關系，結果顯示溫暖的季節所測的診所血壓、24 h平均SBP、血壓晨峰程度較寒冷的季節低，提示降壓治療要根據季節變化調整治療方案，尤其對于老年人，寒冷季節更要注意監測血壓及晨峰程度，防止心腦血管事件的發生。另外，Murakami等〔16〕研究社區人群1 w內每日的血壓變化情況，結果顯示周一時血壓晨峰程度最高，與周一心腦血管事件的發生高峰相吻合，從側面印證了血壓晨峰與心腦血管事件的發生內在聯系。

5 血壓晨峰與靶器官損害

近年來，眾多研究集中在血壓晨峰與靶器官損害的相關性上，證實心、腦血管疾病的發生時間與血壓晨峰時段吻合，由于不同實驗研究人群、年齡、種族、樣本量、隨訪時間、晨峰定義標準等方面的不同，致使研究結果存在差異甚至相反的結論，但絕大多數研究認為明顯的血壓晨峰與靶器官損害相關，是其重要的危險因素。

5.1 血壓晨峰與腦血管疾病 大量研究表明血壓晨峰與腦血管事件的發生密切相關。如Metoki等〔5〕的前瞻性研究(長達3.5年)提示了明顯的血壓晨峰是腦卒中發生的一個獨立危險因素，獨立于動態血壓水平;還發現了不同晝夜節律基礎上的兩類血壓晨峰與腦卒中類型的關系:在夜間血壓明顯下降基礎上驟然出現的血壓晨峰增加腦出血的風險;而延續夜間高血壓水平的血壓晨峰則與腦梗死相關，并估測血壓晨峰每增高10 mmHg，腦卒中發生的危險增加22%。另外有研究顯示血壓晨峰還與大腦白質的病變相關〔17〕，但此方面的研究仍需大量臨床實驗加以證實。

5.2 血壓晨峰與冠心病 國內外大量實驗研究證實血壓晨峰增加心血管事件發生的風險，Li等〔18〕基于國際動態血壓數據庫對入選的5 645名橫跨8個國家地區的患者進行了長達11.4年的前瞻性研究，在此期間785人死亡，611人經歷了至少一次重大心血管疾病及其并發癥，研究結果顯示明顯的血壓晨峰是心血管事件(如心肌梗死)發生的重要、獨立的危險因素，睡-谷晨峰及睡-醒晨峰兩種定義血壓晨峰標準的方法研究結果大體相似，均提示30%～45%的心血管事件的發生與血壓晨峰密切相關，并提出了血壓晨峰明顯增加靶器官損害的分界點，即血壓晨峰程度≥20 mmHg時才明顯增加心血管事件等靶器官損害的危險。此研究為控制血壓晨峰程度提供了強有力的理論依據。國內有關臨床實驗研究〔19〕還提示血壓晨峰程度與冠狀動脈狹窄程度呈正相關，可能是清晨時段心肌梗死發病率增加的機制之一。

5.3 血壓晨峰與左心室肥厚及心律失常 Marfella等〔20〕對156名未經治療的原發性高血壓患者進行臨床研究，去除年齡、吸煙狀況、過度交感神經興奮、睡眠呼吸暫停等混雜因素后，血壓晨峰與QT間期離散度獨立相關，與左心室重量指數呈正相關，從而增加了惡性心律失常的風險;國內亦有大量相關實驗證實此結論，而Kim等〔21〕的研究則未發現其相關性，原因可能與實驗采用不同血壓晨峰定義及入選對象的標準不同有關。

5.4 血壓晨峰與腎臟疾病 腎臟是高血壓最常累及的靶器官之一，尿微量白蛋白對判斷腎臟早期損害有重要價值。近年來有關研究〔22〕證實明顯的血壓晨峰與尿微量白蛋白增加以及慢性腎功能不全相關，控制血壓晨峰程度，對防治原發性高血壓患者早期腎功能損害有重要意義。

5.5 血壓晨峰與動脈粥樣硬化 頸動脈是人體中動脈的代表，其粥樣硬化的程度可間接反映腦動脈、冠狀動脈、外周動脈的硬化程度，國內外大量研究常以頸動脈內膜-中層厚度(IMT)為指標進行研究。Zakopoulos〔23〕、陳堅等〔24〕研究均表明血壓晨峰與頸動脈硬化密切相關，明顯血壓晨峰可促進動脈粥樣硬化的發生發展，Marfella等〔25〕通過臨床研究則證實了通過控制血壓晨峰程度能夠逆轉頸動脈粥樣硬化的程度，支持血壓晨峰加劇動脈粥樣硬化進展的理論。

5.6 視網膜靜脈分支阻塞 Oh等〔26〕在臨床實踐中發現視網膜靜脈分支阻塞高發時段為清晨，與血壓晨峰時段吻合，而血壓晨峰可造成血管系統的損害〔27〕，推測血壓晨峰可能是視網膜靜脈分支閉塞的一個危險因素。

6 干預及治療

明顯的血壓晨峰與心腦血管疾病的發生密切相關，并且獨立于24 h平均血壓，控制血壓晨峰程度有望成為降壓治療的新目標〔10〕，如何有效控制血壓晨峰，最大程度降低其對靶器官的損害，減少心腦血管事件的發生，從血壓晨峰的發生機制及影響因素歸納其防治方法。

6.1 篩選具有明顯血壓晨峰的高血壓患者 可通過動態血壓監測技術明確診斷，無條件者亦可采用家庭自測血壓的方式，分別于清晨醒后、日間隨機測量、睡前等多時刻行血壓的測量并記錄，連測數天若發現血壓均以清晨時段最高則可以考慮存在明顯血壓晨峰，為明確診療提供依據。

6.2 糾正引起高血壓晨峰的相關危險因素 ①早晨醒后繼續平躺休息數分鐘，起床后不立即進行劇烈活動，不抽煙、酗酒，不飲用咖啡或含咖啡因的能量型飲料如紅牛，避免清晨時段情緒激動等。②避免過長時間的睡眠，養成早睡早起的好習慣;冬季注意保暖及密切的血壓監測〔15〕。③改善鼾癥等呼吸道因素引起的機體低氧，如持續正壓氣道通氣(CPAP)可改善鼾癥相關的血壓晨峰現象〔28〕，但CPAP的依從性較差。④控制及逆轉動脈粥樣硬化〔16〕:如通過服用降脂藥物、清淡飲食、體育鍛煉等方式降低血脂，減輕或逆轉動脈粥樣硬化對控制部分高血壓患者血壓晨峰有一定的療效。⑤控制空腹血糖水平:Shimizu等〔12〕研究顯示高空腹血糖水平是明顯血壓晨峰的獨立危險因素，對于高血壓合并糖尿病或空腹血糖受損的患者，控制其空腹血糖水平有利于血壓晨峰的控制，提高降壓質量。

6.3 降壓藥物選擇 一般選用長效平穩降壓的藥物，如長效鈣離子拮抗劑、血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)、轉換酶受體拮抗劑(ARB)類、利尿劑等。國外循證醫學證實，氨氯地平控制血壓晨峰不僅優于纈沙坦，還優于其他長效鈣離子拮抗劑;同時在控制清晨血壓上升速度方面，氨氯地平也明顯優于其他長效鈣離子拮抗劑〔29〕。但單用一種長效降壓藥并不能保持24 h均衡降壓，需要根據患者具體情況聯合用藥或選用復方制劑，必要時可于睡前服用短效α腎上腺素能受體阻滯劑，不僅可以控制血壓晨峰的程度，還可以減低左心室重量指數，減少尿微量白蛋白尿〔30〕。

6.4 根據動態血壓情況調整降壓藥物的服用時間 ①對于在“非杓型”或“反杓型”晝夜節律基礎上出現的明顯血壓晨峰患者可睡前服用長效緩和降壓藥，不僅可有效降低夜間血壓水平，并對血壓晨峰有一定改善;②對于夜間血壓下降率≥20%的人群，為避免夜間血壓過低導致重要臟器灌注不足，可于晨峰前1 h左右服藥，對晨峰的控制有一定作用。

另外，使用藥物定時釋放制劑，如維拉帕米定時釋放系統，可根據患者動態血壓情況定時釋放藥物，此類有關定時治療方案個體化很強，仍需大量研究和進一步的推廣。根據清晨時段血小板聚集性增強及血液黏度增加的情況，尤其是伴有高危因素的老年人，可口服阿司匹林或活血化瘀的藥物，有助于預防血栓形成，對降低血壓晨峰可能有幫助，相關證據有待大量實驗研究證明。

7 展望

近年來血壓晨峰現象受到眾多學者的關注，大量實驗研究證實血壓晨峰與心腦血管事件的發生密切相關，可導致靶器官的損害，關于控制血壓晨峰的措施亦有大量臨床研究，取得一定的效果，但關于血壓晨峰仍存在一些懸而未決的問題及爭議〔31〕:①血壓晨峰程度的判定標準未統一，多種判定方法的可靠性有待進一步對比研究，更準確反映血壓晨峰程度的新方法新標準有待進一步發掘。②血壓晨峰達到何種程度可明顯增加靶器官的損害有待大規模試驗研究。③目前研究顯示通過動態血壓監測判定血壓晝夜節律及晨峰狀況的可重復性差，那么動態血壓監測多少次后可確定其血壓晝夜節律類型及晨峰判定有待進一步研究。④控制血壓晨峰是否可減少或逆轉靶器官損害、預防心腦血管惡性事件的發生有待深入研究證實。⑤目前尚無針對控制血壓晨峰程度的特異性藥物及有效藥物聯合方案。

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