有機磷化學的串聯取代重排反應

李 堅，畢亞凡，劉章偉

(1.武漢工程大學化工與制藥學院，湖北 武漢 430074；2.武漢工程大學環境與城市建設學院，湖北 武漢 430074)

0 引 言

磷(膦)化物的串聯取代重排反應(以下簡稱TSR反應)是作者近期發現的一種有機磷化學新反應，它是將取代反應與磷(膦)化物分子內重排兩個反應過程串聯起來的協同反應，是構建碳磷鍵化合物和發展磷(膦)試劑的新用途及其合成新技術的重要新方法之一，尤其它是提高許多傳統的有機反應的選擇性和原子利用率的主要途徑之一，對于許多已經產業化的精細化學品的清潔生產的工業設計，具有非常重要的應用價值.

六十多年來，在有機磷化學反應方面，人們一直主要沿用Mickaelis-Becker或米凱利斯-阿爾布佐夫或曼尼希等經典傳統的方法構建碳磷鍵化合物，多數是以亞磷(膦)酸酯或硫逐磷酸酯及其衍生物為底物進行有機磷(膦)目標物的合成，其工業生產長期存在原子經濟效率低，廢物排放多的問題，相關反應機理的解釋，也存在欠缺.

近幾年，作者通過對草甘膦與乙酰甲胺磷等傳統產品的新的合成路線的開發與研究，發現了三、四、五配位磷(膦)化物之間相互轉化的關鍵影響因素，由此引伸出TSR反應及其規則，成為一種通過反應方式和試劑的改變，實現原子經濟高效性的重大改進型反應的新方法之一.

1 TSR反應的定義和機理

1.1 磷(膦)化物分子內重排反應

—H>α—?；?芐基>炔丙基>—CH2CN>—CH2O>—CH2N>—CH3>—Ph

例如：

由于它們的O—H鍵最容易斷裂，故在常溫下只能以四配位磷化物4，5，6的形態存在，但是(CH3)2POCH2CH3的三配位形態較穩定；(PhO)3P的三配位形態更加穩定；如果將4、5、6溶于強堿中，相應轉化為三配位形態的1、2、3.

1.2 取代(或加成)反應

1.3 TSR反應的定義

(1)

式1中X表示鹵素，Z表示能夠與P成雙鍵的S、N、C原子，與O原子相同，也遵守式1的定義和規律，它們與P形成雙鍵的活性順序：O>S>N>C.

R+為碳正離子，R表示帶多種官能團的烷基或芳基，根據反應的不同的化學環境，R+碳正離子瞬間衍生成為多種不同的含R的化合物，使TSR反應在有機合成中具有廣泛的適用性，成為形成C—P鍵和C—C鍵的最有效的方法之一.

由于磷原子電子結構以及有關軌道能量的特點，導致它們可以形成多種配位數趨向的化合物，具有多種化學反應性能[3]，故以不同配位數磷(膦)化物為底物的TSR反應存在差異性.

(2)

X表示鹵素，R、R1、R2可以相同，也可以不同，分別表示氫、鹵素以及帶有多種官能團的烷基或芳基.

過程中為了防止RX的產生，嚴格和及時地將HX移出反應體系外，或選擇合適的縛酸劑與溶劑是非常重要的.

1.3.2 以四配位磷(膦)化物為底物的TSR反應

該類反應主要用于硫逐磷酸酯及其磷酰氯與硫趕磷酸酯及其磷酰氯的重排(式3)，一般重排一步的轉化率都在98%以上.

(3)

式中X、R、R1和R2同式2，這里同樣需要防止RX的生成.

與上述三氯化磷相同的理由，直接以三氯硫磷為底物進行這一類的重排反應是最佳的選擇.以下是幾個不同底物重排反應活性大小的順序：

該順序符合TSR反應的吸電子效應規則，其中化合物10是現有生產企業用于制備甲胺磷和乙酰甲胺磷的底物，重排活性相比最低，實際上若不選用催化劑，10物的重排就不能發生.為了提高10物重排的產率，曾經有許多人攻關研究，由于一直局限于如何選擇催化劑的途徑，至今也沒有一個理想的結果.然而，采用以7化合物為底物的TSR反應，硫氧重排可定量發生.

(4)

式4中R1、R2、R3、R4、R表示意義與式2中R1、R2、R相同，R4表示最易離去或最易形成下述四元過渡態13的官能團，它以負離子R4—的形態與碳正離子R+結合構建R4—R鍵，生成新的烷基化或芳基化或鹵化的化合物.

可利用五配位磷化物的這種性能，取代鈴木反應中的貴金屬鈀及其配體，廣泛應用于形成C—C鍵的交叉偶聯反應.又發現四配位的鏻陽離子也具備這種性能(式5)：

(5)

1.4 反應機理

TSR反應中的磷(膦)化物分子內重排一步屬于一種典型的周環反應，該反應大多不受溶劑或催化劑的影響，也不受引發劑和抑制劑的作用，具有立體化學專屬性.

三配位磷(膦)化物參加的TSR反應的過度態為三元環11，四配位或五配位磷(膦)化物參加的TSR反應的過度態為四元環12[5]或13，可能與維蒂希反應的四元環狀過渡態中的C不同，11、12、13環中的C都是五配位型態(式6).

(6)

利用TSR反應的規則可以更加完整的解釋阿爾布佐夫反應的機理(式7).

(7)

2 TSR反應在有機磷化學合成中的應用

2.1 C—P鍵的形成

含有C—P鍵的化合物是一類重要的化學物質，展現出許多優異性能，廣泛應用于農藥、醫藥、阻燃劑、生命科學以及有機合成試劑等領域.以傳統的方法形成C—P鍵，大多是以亞磷酸酯及其衍生物為反應底物，存在原子經濟性低、能耗高、廢物排放量大等問題，直接以三氯化磷為底物的TSR反應，在形成C—P鍵方面，相比傳統的方法具有明顯的優勢，更符合綠色化學的原則.

2.1.1 草甘膦的合成 草甘膦是世界上銷量最大的農藥產品，年銷售額已超過數百億元，但是現在工業上正在施行的是以亞磷酸酯或亞磷酸為底物的生產方法[6]，每年副產數百萬噸含氯化鈉(14%～15%)的廢鹽水，怎樣低成本處理這些廢水達標排放，已經成為目前世界性的技術難題，而只要以三氯化磷替代亞磷酸酯或亞磷酸為底物，即可達到提高產率10%，降低成本15%，降低能耗20%，廢水零排放的重大改進型反應的效果(式8)：

(8)

2.1.2 草銨膦的合成 草銨膦是非常有發展前景的除草劑品種，工業上主要以亞磷酸烷基酯為反應底物[7]，生產成本遠高于草甘膦，缺乏競爭力，難以大規模拓展市場.選用以甲基二氯化膦為底物的TSR反應設計的新流程，不僅降低成本40%，而且可以達到清潔生產的工業設計標準(式9)：

19是是未見文獻報道的新化合物，20是制備草銨膦的關鍵中間體，繼續一步施特萊克反應即可合成草銨膦(式10)：

(10)

21為草銨膦.

2.1.3 甲基膦酸二甲酯的合成 甲基膦酸二甲酯是一個新型的阻燃劑，常規的制備方法是采用經典的阿爾布佐夫法，以亞磷酸三甲酯為底物進行的重排[8]，然而，根據TSR反應規則，由于Cl—比CH3O—的吸電子能力強，有關它的分子內重排的活性也相應增強，所以選擇甲氧基二氯化磷為底物的重排具有更溫和的反應條件(式11)：

(11)

由此推導以三氯化磷為底物的TSR反應是最合理的選擇(式12)：

(12)

22為目標物，之所以選擇甲醇鈉是為了防止氯甲烷的生成，若加入N,N—二甲基苯胺為縛酸劑，使用甲醇為供體也可以達到相同的效果.

綜上所述，對于形成C—P鍵，采用TSR反應相比傳統的反應方法具有下述優點：

a.直接以鹵化磷(膦)替代亞磷(膦)酸酯作為反應底物，省去了制備亞磷(膦)酸酯的中間過程，節能減排的效果十分明顯.

c.TSR反應的一個技術特征是要求在無水的化學環境下，故采用該反應合成目標物的過程，一定是廢水零排放，這是現代有機反應清潔生產工業設計的重要基礎.

d.TSR反應的機理符合周環協同反應的原理，它是選擇“一鍋法”合成目標物的最佳途徑之一，針對已有的許多產業化的精細化學品，易于實現屬于重大改進型的新反應、新流程、新技術.

2.2 P—S鍵的形成

2.2.1 乙酰甲胺磷的合成 乙酰甲胺磷是一種早已產業化的重要的殺蟲劑產品，但是，現有工藝流程一直是采用上述重排活性較低的化合物10為底物，故以三氯硫磷為起始原料，需要經過5步合成反應，2步回收處理過程才能生產目標物[9]，總收率低，廢水排放量大，尤其是冷凍消耗高，我們采用TSR反應法，同樣以三氯硫磷為起始原料，“一鍋法”合成乙酰甲胺磷(式13)，成本降低50%以上.

(13)

23為乙酰甲胺磷，該過程中的硫逐、硫趕重排不需要催化劑，重排定量發生.選用甲醇鈉是為了抑制副產物氯甲烷的生成，改用甲醇時加入等摩爾的縛酸劑或及時將副產的氯化氫氣體移出反應體系外，達到與甲醇鈉相同的效果.

2.2.2 丙溴磷的合成 丙溴磷是一種傳統的大噸位的農藥產品[10]，現有生產技術仍存在產率低、廢物排放多的缺點，所以，TSR反應是丙溴磷合成的最佳選擇(式14)：

(14)

25為丙溴磷，24是一種新化合物中間體，其制備過程為“一鍋法”，提高產率10%，廢水零排放.

3 TSR反應在鈴木反應中的應用

芳基偶聯反應具有巨大的應用價值，但是芳環上C原子十分不活潑，以貴金屬鈀催化的鈴木反應，由于其底物的選擇性較廣、副產物較少且較易處理等優點，一直是形成aryl-aryl鍵最有效的方法之一[11]，鈴木章教授也因此榮獲2010年度諾貝爾化學獎.

(15)

可使用的試劑及其活性大小順序：

(X3C)3PX2>F3PCl2>Ph3PX2>PCl5

4 TSR反應在光延反應中的應用

(16)

式16反應與上述式15反應的D步驟的機理相同，可以合成相同的目標分子，但光延反應的后處理十分困難，試劑價格較貴，與TSR反應相比，缺乏競爭力.以下以采用TSR反應制備高哌嗪為例說明C—N鍵的形成(式17)：

32為未見文獻報道的化合物中間體，不穩定，在一定溫度時，發生取代、重排、消除的協同反應，生成高哌嗪33和三氯氧磷.若用光延反應的方法制備33，成本增加一倍.

5 TSR反應實例

5.1 草甘膦的合成

在氮氣保護和攪拌下，向反應瓶中投入乙醚(219 g)和甘氨酸(0.2 mol)以及多聚甲醛(0.2 mol)，攪拌12 h，然后在30 ℃下滴加新鮮的三氯化磷(0.2 mol)，繼續攪拌150 h，降溫、過濾得17化合物，加去離子水，回流反應14～16 h，結晶、干燥得含量98%的草甘膦白色固體，收率92%.

5.2 草銨膦中間體19的合成

在氮氣保護和攪拌下，向反應瓶中投入丙醚(170 g)和三聚乙醛(0.2 mol)，控制溫度40 ℃，攪拌1 h，再加入多聚甲醛(0.2 mol)，繼續攪拌4 h，然后滴加甲基二氯化膦(0.2 mol)，40～50 ℃反應48 h，降溫、靜置、過濾、干燥得白色固體19化合物，產率達98%.

5.3 甲基磷酸二甲酯的合成

在氮氣保護和攪拌下，向反應瓶中投入正己烷(68 g)和新鮮的三氯化磷(0.2 mol)，控制溫度在78 ℃左右，緩緩加入甲醇鈉(0.6 mol)，一邊攪拌反應一邊通過反應器的外循環方式不斷地過濾出生成的氯化鈉固體，反應4 h，然后精餾分離出正己烷，得95%甲基膦酸二甲酯，收率95%.

5.4 乙酰甲胺磷的合成

在氮氣保護和攪拌下，向反應瓶中投入DMF(40 g)和乙酰胺(0.2 mol)，控制溫度在30～40 ℃，滴加三氯硫磷(0.2 mol)，攪拌4～8 h，緩緩加入甲醇鈉(0.4 mol)，繼續攪拌12 h，降溫、靜置、壓濾、分離NaCl固體、蒸出溶劑、干燥得含量98%的乙酰甲胺磷，收率92%.

5.5 聯苯的合成

(18)

攪拌下，向反應瓶中投入二甲苯(120 g)和五氯化磷(0.2 mol)，控制溫度在0～5 ℃，緩緩加入苯酚(0.2 mol)，加完后保溫反應1 h，生成中間體34，再加入三氯化鋁(0.2 mol)，逐步升溫至回流，在升溫的過程中滴加苯(0.2 mol)，回流溫度下反應10 h，注意及時不斷地將生成的三氯氧磷蒸餾出來，并不斷地補充二甲苯，基本保持反應器內液位不變，然后真空下蒸出二甲苯，再加入70%的甲醇水溶液(280 g)，回流溫度下攪拌萃取2 h，壓濾去除黑色的膠狀不溶物，再將過濾母液在真空和50 ℃以下盡量蒸出甲醇，降溫、靜置、過濾、干燥得含量98%的聯苯晶體(35)，收率90%.

5.6 高哌嗪的合成

攪拌下加入四氯化碳(120 g)和五氯化磷(0.2 mol)，升溫至回流，滴加化合物31(0.2 mol)，同時不斷地回流蒸出生成的三氯氧磷，并相應補充四氯化碳，再加入5%氫氧化鈉堿水洗滌與萃取，調pH為6～7，降溫、靜置、結晶、過濾、干燥得含量98%的高哌嗪，收率97%.

6 結 語

關于TSR反應的定義與規則，此前還未見有文獻明確報道，僅僅是上海有機化學所的曹者瑜等，在討論采用三氯化磷、醛、乙酰胺制備氨基烴基膦酸酯的反應機理時[13]，提出了與他人不同卻與TSR反應規則相符的獨特的解釋.作者也未發現與TSR反應規則明顯相違背的實例，相反，草甘膦和乙酰甲胺磷等上述成功的反應實例以及過去大量積累的化學事實，證實了TSR反應的正確性與實用性.這預示以三氯化磷取代亞磷(膦)酸及其酯為底物，可以對許多已經產業化的有機磷(膦)產品實現重大改進型的技術進步；尤其是在鈴木反應的應用中，展示了與金屬催化原理不同的新原理、新途徑，開創了在酸性與非催化條件下形成C—C鍵的新的研究領域，無論在基礎研究方面還是在實際應用方面都具有非常重要的意義.

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