凝膠膏劑的研究進展

傅靜娟 劉志輝 羅會盛 常星潔 賈 媛

1．南京中醫藥大學附屬醫院，江蘇 南京 210029;2．南京中醫藥大學，江蘇 南京 210029

凝膠膏劑系我國于20世紀80年代始研究，指提取物、飲片或化學藥物與適宜的親水性基質混勻后，涂布于背襯材料上制成的貼膏劑。2000、2005版藥典收載為巴布膏劑，2010年版《中國藥典》一部改稱為凝膠膏劑，但均屬于貼膏劑。

該制劑于20世紀70年代首先在日本開發成功［1］，現在已在歐、美、日、韓等地大量使用。我國中藥巴布劑的研究起步于20世紀80年代初期，90年代初開始規模生產。凝膠膏劑分為三層，即保護層:貼劑表面一層聚酯保護膜;儲藥層:含水分子和藥物的水溶性高分子框架結構;支持層為容許空氣流通的無紡布。因此膏體內藥物能夠最大限度地滲透人的皮膚進入局部組織［2］。目前，國內外對凝膠膏劑的研究主要在基質材料的選擇及配比、透皮吸收促進劑的選擇等成型工藝與質量評價方面。

1 凝膠膏劑特點

1.1 與傳統橡膠硬膏劑相比

凝膠膏劑主要以水溶性高分子材料為基質。對皮膚無過敏、刺激反應、剝離時無疼痛感和殘留;對低離子強度和水溶性組分承載能力強;生產過程中不使用有機溶劑，對環境無污染;較高的含水量可促進藥物從貼布向皮膚釋放，并且水分在蒸發時會帶走皮膚上的熱量，帶來涼爽感［3］。諸氏等［4］將白芥子、生姜、草澄茄、肉桂、當歸、丁香等，按比例研碎、蒸餾、濃縮、涂膏制成咳喘巴布膏，穴位敷貼治療支氣管哮嘴緩解期，臨床觀察32例顯示，巴布膏組臨控顯效率為93.8%，明顯優于貼膏組、對照組。

1.2 與其他劑型相比

可避免肝臟的首過效應和藥物在胃腸道的滅活;避免口服給藥引起的血藥濃度峰谷現象;能夠降低毒副反應;給藥次數少、使用方便、靶向性強、載藥量大、無刺激性、無過敏等優點［5］。王林等［6］為克服傳統散劑的不足，對“五行散”散劑進行劑型改革，制成“五行散”巴布劑。結果表明，每貼含藥量要高于橡膠膏3～4倍，能充分滿足臨床對用藥劑量的要求，可長久黏貼于皮膚任何部位，無皮膚刺激性及過敏性，臨床療效確切，質量穩定，便于臨床使用和推廣。

2 基質的研究

由于凝膠膏劑中主藥、基質和背襯為一個整體，相互對皮膚和黏膜發生作用，包括基質、黏著劑、填充劑、保濕劑、透皮吸收促進劑等［7］。因此選擇基質非常重要，基質配比研究更是核心內容?；|的組成對膏劑的含水量、生物利用度、舒適性及透氣性等因素起主導作用，基質的組成和配比隨著藥物不同而進行調整，使凝膠膏劑既有很好的黏著力，又有較好的延展性、保濕性和一定的強度［8］。

2.1 基質性能要求

對主藥的穩定性沒有影響，無不良反應;對皮膚無刺激和過敏;有適當的彈性和黏性;不能因汗水作用而軟化影響療效;在皮膚上能夠保持膏體的形狀，使用后無殘留;在一定時間內具有穩定性和保濕性。

2.2 基質材料

基質原料的選擇，是凝膠膏劑基質配方研究的重要環節。原料的不同品種、不同規格、不同產地、甚至不同廠家生產的同一品種，均對凝膠膏劑基質的成型影響很大。因此，原材料選擇合適與否，關系到凝膠膏劑產品的質量。在凝膠膏劑的基質配方中，大量使用高分子聚合物，聚合物分子量對成型后基質的性質有很大的影響，分子量大，基質的剛性較強，但黏附性差，分子量過小，則基質過軟，賦型性不好。所以，選擇原料要注意品種，也要明確規格。如聚丙烯酸鈉有分子量的問題，聚乙烯醇有醇解度的不同，羧甲基纖維素鈉有黏度、醚化度的區別。因此要通過試驗研究，選出最佳的規格，有些時候不是一種規格就能解決問題的，需要多種規格配合使用，才能收到滿意效果。

2.2.1 黏著劑

一般有天然的、半合成的和合成的高分子材料三大類。常用的明膠，西黃膠，阿拉伯膠，甲基纖維素鈉，羥丙基纖維素鈉，聚丙烯酸，聚丙烯酸鈉，PVA，PVP，聚乙二醇，聚異丁烯，聚醋酸乙烯，鄰苯二甲酸酯，丙烯酸或甲丙烯酸共聚物，丙烯酸脂等，其中最常用的有明膠，CMC－NA，PVA，聚丙烯酸鈉等，一般用量為0.5% －50%，最好為5% －25%［9］。

2.2.2 保濕劑

凝膠膏劑的含水量很大程度上決定著基質的黏著性、賦形劑、釋放度的好壞。常用的有甘油、丙二醇、山梨醇、聚乙二醇等，也可用其混合物，可改善巴布劑基質的稠度，避免貼敷后膏面干燥而結成硬膜。保濕劑用量范圍為1%－70%，最佳范圍為10% －60%［10］。

2.2.3 填充劑

填充劑的選擇是凝膠膏劑成型的關鍵，用量一般在黏性基質的20%以上。常用的填充劑有高嶺土、氧化鋅、微粉硅膠、碳酸鈣、白陶土、硅藻土、二氧化鈦等［11］。

2.2.4 透皮促進劑

透皮促進劑有多種，主要有:天然促透劑，主要是萜類、精油及內脂等;如薄荷腦、龍腦、桉油及其它揮發性提取物等。毛林燕等［12］以丁香酚為指標，考察咳喘巴布膏的體外透皮滲透情況，結果哮喘巴布膏本身具有良好的透皮作用，加入1.5%氮酮作為透皮促進劑效果最佳。合成促透劑，主要有二甲基亞砜、二甲基亞酰胺、吡咯烷酮類、磷脂及磷酸鹽類、有機酸及酯類、酞胺類等，其中最具代表性的是氮酮，有報道載:1%氮酮能促進大多數疏水性和親水性化合物的透皮吸收，因而更適用于有效成分較多而復雜的中藥制劑［13］。

2.2.5 其他材料

軟化劑:水溶性軟化劑有丙二醇，甘油，聚乙二醇200，400，600，脂溶性軟化劑有蓖麻油及其他油脂。用量約為1%－10%。表面活性劑，如聚氧乙烯脫水山梨酸單油酸脂，聚氧乙烯脫水山梨醇單硬脂酸脂等。此外，防腐劑，抗氧劑也可適量加入，其用量取決于具體制劑而定。

3 基質配比的研究

凝膠膏劑必須既有很好的黏著力，又有較好的延展性、保濕性和一定的強度，因此基質在配方和比例上均有嚴格的要求。但目前尚沒有公認合理的衡量指標?；|的選擇都是根據具體藥材，通過正交試驗或者均勻設計進行試驗研究，尋找到最佳的配比，用體外透皮試驗來篩選合適的透皮吸收促進劑，并揭示其透皮特性，從而優選出相應的最佳處方工藝。從近幾年文獻報道看，基質配方研究主要圍繞著黏性劑、骨架材料、保濕劑的配比展開，也有對填充劑，交聯劑的選擇研究。周暉等［14］采用正交設計法以黏著力為指標，得出優化的基質配方為膠液－甘油－聚乙烯醇 (5∶4∶0.2)，處方優化后的巴布劑具有良好的涂展性、保濕性，且黏著力適中。顏峰等［15］用正交試驗中的擬因子設計法，以拉力為指標，對巴布劑基質配比進行試驗研究，其結果表明，桃膠、西黃耆膠、甘油、氧化鋅、聚丙烯酸的配比是 2∶3∶2∶0.1∶0.3 為最優。并以此基質與中藥提取物制成中藥巴布劑，其黏性適度、涂展性好、保濕性好，臨床驗證，對皮膚無刺激性和過敏性。汪小根［16］等采用均勻設計方法，以黏著力、持黏力和透皮速率為評價指標，各基質及其用量為因素和水平進行U17(1711)的試驗，得出跌打萬花巴布劑的基質最優配比組成為明膠∶CMC－Na∶PANA∶高嶺土∶PEG400∶甘油∶山梨醇∶卡波姆 940=3∶5∶1.5∶6∶4∶20∶10∶1。

4 凝膠膏劑成型工藝

凝膠膏劑的成型工藝主要包括基質成型工藝和制劑成型工藝，凝膠膏劑的制備工藝還包括了藥材的提取、純化、制成一定稠度的浸膏，以便用于凝膠膏劑的制備。工藝流程基本如圖1－1:

圖1 －1 凝膠膏劑成型工藝流程圖

4.1 基質成型工藝研究

成型工藝研究包括不同基質原料、不同原料規格、不同基質配比、含藥量、含水量及調和順序，煉和溫度等。并且凝膠膏劑基質中含有多種水溶性高分子化合物，在制備過程中要特別注意混合方法、攪拌時間及水浴溫度控制［17］。

4.2 制劑成型工藝研究

制劑成型工藝的影響因素主要是基質與藥物之間的配比與結合，藥物本身的性狀等。由于影響凝膠膏劑成型的因素很多，凝膠膏劑制備工藝研究因藥而異，結合藥物性質，選用不同基質原料和合理的制備工藝［18］。劉淑芝等［19］選用正交試驗法，以膏體的均勻性，膜殘留性，柔軟性，可涂展性及對皮膚的追隨性為綜合考察指標，以剝離時黏著力 (180℃)為量化指標，優選出制備工藝的條件為:攪拌20－40min，膏體溫度50℃，賦形劑組分先與填充劑混合后，再加入黏性劑。

5 凝膠膏劑的質量評價

凝膠膏劑的質量評價一般是通過感官和儀器檢測評價兩種方式加以實現的。

5.1 感官評價

主要是通過觀察凝膠膏劑的外觀、均勻性、涂展性以及將制備的凝膠膏劑貼于人體的某個部位，通過身體對制劑的感覺，以及制劑貼至皮膚后的反應，比如對皮膚的密著性、貼敷性、活動關節的追隨性、對皮膚的刺激性來判斷制劑的優劣。但存在指標客觀性不強、影響因素較多、個體差異等問題。因此需要科學的試驗方法進行必要的指標檢測［20］。

5.2 儀器檢測

儀器檢測指標又包括理化指標和生物學指標兩類。理化指標包括黏著力、賦形性和含膏量等方面內容。研究者采用各種方法進行質量評價包括薄層色譜法、高效液相色譜法和Franz擴展池法等。另外還有對的體外透皮吸收率及藥效學等生物學指標來評價凝膠膏劑質量。

6 臨床應用

凝膠膏劑近年來成為一種用于治療關節炎、軟組織損傷、腰椎突出、肌肉痛、肩周炎、乳腺增生、腹腔疾病、癌癥等疾病，尤其較多應用于骨疾?。?1］，都取得了良好的效果。

7 凝膠膏劑存在的問題

凝膠膏劑盡管正在制藥領域得以快速普及，但是由于缺乏系統性和較深層次的技術研究，其發展還存在著一些問題。(1)中藥巴布膏劑黏性、彈性不好，與皮膚追隨性差，容易脫落，特別是關節部位。(2)由于中藥有效成分多為水溶性大分子物質，難于通過皮膚類脂雙分子層，雖然在透皮促進劑作用下，透皮率有所提高，但效果不是很理想［22］。(3)外觀差，在膏體表面有氣泡、厚薄不均等。(4)凝膠膏劑缺乏統一、科學的質量檢測指標和方法。(5)我國凝膠膏劑生產設備與國外相比差距甚大，國內尚無定型設備生產，生產廠家很少，尚缺乏規范性和標準化，制約了凝膠膏劑的產業化［23］。(6)在國內學者主要集中在非甾體消炎鎮痛藥，某些具有活血化瘀、消腫止痛的中藥研究，且國內定型產品較少。

8 凝膠膏劑的展望

隨著凝膠膏劑研究的日益深入，輔料品種的不斷增加以及新技術的使用，凝膠膏劑中存在的問題都會得到改善。而且中醫藥的內病外治理論使凝膠膏劑不僅能應用于外傷疾病，還可用于許多內科疾病，譬如可以用于肝病、心血管疾病、痛經、急性前列腺炎、乳腺炎等。因此，凝膠膏劑將在許多方面展現良好開發價值和市場應用前景［24］。

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