抗骨質疏松治療的研究進展

(廣西桂東人民醫院骨科,廣西 梧州 543001 E-mail：wmm790718@163.com)

骨質疏松(osteoporosis,OP)是一種多病因的全身性骨骼疾病,它是指以骨量降低,骨質微觀結構退變導致骨骼強度下降,骨骼脆性增加及骨折危險性增大為特征的代謝性疾病。臨床癥狀多表現為受累骨骼特疼及骨折。OP已經成為一個全球性社會問題,影響了人類的健康。OP防治重點在于維持正常骨量和預防骨折的發生。目前,抗骨質疏松防治主要分為以骨吸收抑制劑、骨礦化物、骨形成促進劑為主的藥物治療及運動療法,營養療法、生活方式管理等多方面。筆者就目前國內外在抗骨質疏松的治療做一綜述。

1 骨吸收抑制劑

1.1 雌激素替代療法 絕經后體內雌激素水平下降,5～8年為骨質疏松快速丟失率為2%～8%,激素替代療法仍是防治OP的有效方法。雌激素替代療法是指給絕經后的女性補充適量的雌激素,以緩解雌激素缺乏造成絕經后癥狀的一種方法。雌激素與孕激素合用稱之為激素替代療法(HRT),加用孕激素的目的是防止子宮內膜增生。雌激素能與成骨細胞上的受體結合,釋放多種生長因子、細胞因子等來促進骨有機質合成及骨重建,同時抑制破骨細胞骨吸收。

吳艷等[1]發現,與單純鈣劑相比,HRT在提高骨密度(BMD)的同時,可引起血清骨鈣素(BGP)、血清降鈣素(HCT)水平升高及甲狀旁腺激素(PTH)水平明顯降低。推測HRT治療絕經后骨質疏松可以通過調節骨對PTH的敏感性,降低骨吸收,同時恢復HCT的基礎值及鈣對HCT的刺激,抑制破骨細胞活性有關。

替勃龍(7-甲基異炔諾酮)是一種具有多種激素活性作用的藥物,能夠穩定絕經期婦女卵巢功能衰退后的下丘腦-體系統,具有雌激素作用但無需同時使用孕激素的特點,在臨床上廣泛用于預防和治療骨重量丟失,是HRT的理想藥物。護骨素(osteoprotegerin,OPG)由成骨及骨髓基質細胞分泌而產生,OPG-RANKL-RANK系統是近年來發現的在破骨細胞分化過程中的一個重要的信號傳導通路。商敏等[2]以卵巢切除大鼠作為絕經后骨質疏松模型。大鼠切除卵巢后骨轉換加速,骨吸收大于骨形成,導致骨丟失,骨量減少。用替勃龍3個月后,大鼠體重明顯下降,可能與替勃龍的代謝物具有雄性激素活性,使基礎代謝率加快及抑制脂肪組織有關;同時替勃龍組子宮重量指數明顯增多,反映出替勃龍不引起子宮內膜增生,減輕了對增生子宮重量作用;骨形態學也表明,替勃龍對骨吸收抑制大于對骨形成的抑制;同時替勃龍使大鼠的OPGmRNA水平增高,因此認為,替勃龍對預防和治療絕經后骨質疏松(PMOP)作用是通過OPG介導的,初步推斷替勃龍的雌激素成分參與了OPGmRNA的調節。

尼爾雌醇為長效雌二醇的衍生物,動物及臨床實踐中均已證實了可用于PMOP。秦惠琳等[3]的研究顯示,絕經婦女給予尼爾雌醇用藥3個月后,發現血清堿性磷酸酶(AKP)水平及空腹尿鈣/肌酐(Ca/Cr)、羥脯氨酸/肌酐比值(OHPr/Cr)均比給藥前降低,而血清CT水平較給藥前顯著升高,因此認為AKP水平下降,反映骨吸收減慢,而Ca/Cr、OHPr/Cr下降則反映骨吸收受到抑制,使骨代謝高轉換失鈣狀態得以改善。這一作用可能與尼爾雌醇用藥后血清LT水平增高從而阻止骨質鈣流失有關。在骨組織中白介素-6(IL-6)由骨髓基質細胞及成骨細胞表達,以自分泌或旁分泌形式作用于局部,促進早期破骨細胞前體的形成及分化。王寶利[4]的研究報告顯示,尼爾雌醇治療PMOP后,治療組的IL-6 mRNA水平顯著低于去勢組,說明生理狀態時,雌激素抑制了IL-6的基因表達,拮抗由IL-6刺激的骨吸收;而卵巢功能衰退時,雌激素對IL-6表達的抑制被解除,IL-6表達上調,誘導破骨細胞的成熟及分化,促進骨吸收。肖新華等[5]研究發現,尼爾雌醇具有雌激素活性,可上調OPGmRNA的表達,以10-8mol/L濃度最強,呈劑量依賴效應和飽和效應。ICI182780為人工合成雌激素受體純拮抗劑,尼爾雌醇與其合用后,OPGmRNA表達明顯低于單用尼爾雌醇組。ICI182780阻斷尼爾雌醇的作用表明尼爾雌醇是通過雌激素受體發揮作用的。

1.2 選擇性雌激素受體調節劑 選擇性雌激素受體激素調節劑(SERM)已經作為治療OP的一線藥物,SERM保留了雌激素治療作用,并去除了其副反應。他莫昔芬作為最早人工合成的第一代SERM,最早用于乳腺癌的治療,它能選擇性與骨細胞上雌激素受體結合而在骨組織發揮了弱雌激素激動劑的作用,抑制骨丟失。孟祥德等[6]的研究發現,PMOP主要累及松質骨,OVX大鼠骨小梁面積、厚度、數量顯著減少,而骨小梁的間距增加,加用他莫昔芬后,上述骨結構參數與假手術組相似,同時,他莫昔芬能使椎體皮質骨厚度恢復到正常水平。他莫昔芬維持絕經后骨重穩定與β轉化生長因子(TGF-β)有關,通過TGF-β介導促進破骨細胞凋亡。但由于他莫昔芬長期運用可導致子宮內膜增生[7],所以臨床上很少把其列為治療OP的用藥。

雷諾昔芬為代表的第二代雌激素受體化合物,臨床上廣泛用于PMOP的治療,在不同組織中具有激活和拮抗ERT的雙重作用,使治療OP更有選擇性。吳劍靜等[8]的研究報告發現,經用雷諾昔芬治療OP患者6個月后,腰椎股骨頸骨密度較治療前明顯增加,骨轉標記物：血清ACP、OPG均較治療前明顯下降,表明雷諾昔芬能有效糾正PMOP高轉化狀態下骨流失,降低骨轉換率,抑制骨吸收,增高骨密度,降低骨折危險。

第三代SERM拉索昔芬可以特異性地和雌激素受體結合,且有高的親和力發揮雌激素樣作用。

1.3 雙膦酸鹽 雙膦酸鹽是骨骼中與羥基磷灰石相結合的焦磷酸鹽的人工合成類似物。近年來雙膦酸鹽藥物已經發展為最有效的骨吸收抑制劑,在20世紀70年代就開始用于OP的治療。雙膦酸鹽主要作用對象是骨骼中的破骨細胞,作用環節包括干擾成熟的破骨細胞在骨表面的募集,抑制破骨細胞的激活及影響破骨細胞的最終形成及活化[9]。第一代雙膦酸鹽藥物抑制骨吸收作用較弱。依替膦酸鹽(endronate)用于早期PMOP,療程肯定,但功效較低,吸收功效比為 1∶1。第二代雙膦酸鹽抑制骨吸收較依替膦酸鹽強,不良反應輕[10],主要藥物有替骨膦酸鹽、氯塞膦酸鹽、帕米膦酸鹽等。帕米膦酸鹽吸收功效比為1∶100,但由于高劑量易引起較重的胃腸道不良反應,限制了它的臨床使用。第三代雙膦酸鹽抑制了骨吸收的作用較依替膦酸鹽強1 000～10 000倍,主要藥物有阿倫膦酸鈉、利塞膦酸鹽、唑來膦酸鹽等。其中阿倫膦酸鹽于1993年首次上市,抑制骨吸收作用比帕米膦酸鹽強 10倍,吸收功效比為 1∶1 000,是目前研究最多的、應用最廣的雙膦酸鹽類藥物,是第一個批準用于男性骨質疏松的藥物,阿倫膦酸鈉也可用于PMOP的女性骨病,治療糖皮質激素引起的骨質疏松的男性、女性。

1.4 植物雌激素 植物雌激素是一類存在于植物中的結構和雌激素相似并且具有弱的雌激素效能的天然化合物,包括異黃酮(isoflavones)、木酚素(lignans)、庫瑪斯坦(coumestans)等 3類。大豆異黃酮就是一類典型的植物雌激素,已經成為抗骨質疏松的研究熱點之一,它存在于大豆及其制品當中,其化學結構和雌激素單體相似,與雌激素受體結合后,發揮雌激素樣作用或抗雌激素樣作用。OPG、核因子KB受體(RANK)、核因子KB受體配體(RANKL)是偶聯成骨細胞、破骨細胞、基質細胞分化,活化的主要細胞因子。OPG可競爭性結合骨保護素配體(OPGL),封閉OPGL與破骨細胞表面核因子KB受體激活子的結合,阻斷骨細胞的生成和活化,發揮其拮抗破骨細胞吸收的作用。王強等[11]的研究發現,PMOP模型組大鼠骨組織OPGmRNA的表達較假手術組下降,提示絕經后雌激素缺乏,經異黃酮治療后大鼠骨組織中的OPGmRNA表達明顯增多,對OPGLmRNA的影響不大。然而體內骨代謝平衡或者體外破骨細胞的生成,更多取決于OPGL/OPG比值,結果也顯示出通過下調OPGLmRNA/OPGmRNA值來抑制破骨細胞的活性對抗骨吸收。余清等[12]實驗發現,去卵巢后,大鼠體內低雌激素水平造成的骨丟失能應激性刺激成骨細胞的增殖,血清AKP活性增強。經用大豆異黃酮干預后,恢復低雌激素水平AKP活性,動員血清中鈣、磷向骨骼內轉運,應激性促進骨形成,維持近似的正常的骨密度、骨形態學與心肌超微結構。

1.5 降鈣素 降鈣素是一種重要的鈣調節激素,是強有力的骨吸收拮抗劑,由甲狀腺濾泡旁細胞分泌的激素,含有32個氨基酸多肽。它能抑制破骨細胞活性,降低骨吸收。目前常使用的有鮭魚降鈣素、鰻魚降鈣素。研究發現[13],在使用鰻魚降鈣素6個月后,OP患者腰椎、頸骨BMD都較治療前有明顯的增高,同時I-型膠原端異構肽(β-CTX)下降,BGP增高,認為是治療有效的。降鈣素不僅降低了骨轉,并且對骨小梁的數量、結構、形態保持發揮重要作用。鮭魚降鈣素是幾種不同來源降鈣素中骨代謝激素活性最高的一種。研究顯示[14],鮭魚降鈣素主要是通過以下幾條途徑發揮對OP的作用：①提高內啡肽水平,抑制神經肽的釋放,發揮中樞鎮痛的作用;②與破骨細胞上受體結合,減少破骨細胞數量,減慢其成熟速度;③抑制破骨細胞活性,抑制溶骨及刺激成骨細胞形成等機制達到固鈣止痛作用。

2 骨礦化物藥物

2.1 鈣劑 鈣是維持骨骼強壯的前提條件,鈣劑和維生素D是防治骨質疏松的基本藥物,適當補充鈣,可以提供骨礦化物,促進骨的形成。鈣的種類繁多,主要有：①無機鈣：如鈣爾其D主要成分是碳酸鈣,含鈣量高,水溶性低,在胃酸中溶解,容易引起噯氣、便秘等情況;②有機鈣類：如葡萄糖酸鈣、乳酸鈣、磷酸鈣等。水溶性好,但吸收率低;③中藥鈣類：如龍牡壯骨沖劑,這種鈣劑大多數采用動物骨骼、海洋生物的脊椎、貝殼等,堿性強,對胃的刺激大。

2.2 維生素D及其代謝產物 維生素D是保證鈣磷有效吸收的基礎,是防治OP的一線藥物。維生素D最主要的生理功能是在鈣磷吸收中有決定性的調節作用,其主要的靶器官是腎臟、小腸、骨骼。維生素D對骨組織的直接作用體現在：①促進成骨細胞合成和分泌骨鈣素,影響骨酸原的合成;②促進破骨細胞前體向成熟骨細胞轉化;③1,25-(OH)2D3通過活化和抑制相關的轉錄因子,調節成骨過程;④防止成骨細胞的衰老;⑤維持破骨細胞的功能及分化[15]。

3 促進骨的形成

3.1 氟化物 氟化物能刺激成骨細胞的生長,加強骨合成代謝活力,抑制骨吸收,被認為是治療中軸OP的有效藥物。實驗顯示[16],采用氟加鈣聯合治療后,發現骨小梁數量較多,相互交織密集,排布較為均勻,表面的成骨細胞較多,改善OP的松質骨顯微結構,可能是由于氟有效刺激了成骨細胞的數量和活性,同時有機鈣的適量供應,使新生骨的質量得到保證。當然,要注意過量補充氟引起的慢性中毒。

3.2 PTH PTH是由甲狀旁腺素分泌的含84個氨基酸的單鏈多肽蛋白。PTH是維持機體鈣磷代謝平衡的一種重要的調節激素,是重要的骨形成促進劑。PTH對OP的部分調節作用是通過使血清胰島素樣生長因子-1(IGF-1)及 1,25-(OH)2D3濃度升高,此時,腰椎、股骨上段骨密度明顯增高,股骨骨小梁面積增加,礦化沉積率增高[17]。鄒錦慧等[18]研究顯示,糖皮質激素誘導OP,其大部分骨細胞屬于吸收相和退變相的骨細胞,成骨細胞少見。PTH通過拮抗糖皮質激素誘導成骨細胞與骨細胞的凋亡,抑制破骨細胞的活性,提高成骨相和吸收相細胞比例,促進骨形成,減少骨轉化的負平衡。

3.3 他汀類 他汀類屬于HMGCOA還原酶抑制劑,臨床上廣泛用于降低膽固醇及預防心腦血管疾病。目前臨床上應用的他汀類藥物主要有：辛伐他汀、洛伐他汀、普洛伐他汀、阿托伐他汀等。其中 1988年發現辛伐他汀對OP有治療作用。BGP為成骨細胞分泌的一種多肽類物質,骨源性堿性磷酸酶(BALP)為成骨細胞的一種胞外酶,兩者含量變化直接反映成骨細胞的活性。研究顯示[19],經卵巢切除術后,大鼠的BALP、BGP逐漸下降,反映了成骨細胞的失代償。經用辛伐他汀后,BALP明顯增高,用藥12周后,BGP顯著升高。由此推測,辛伐他汀早期通過增加血清BALP促進成骨,時間延長,通過BGP水平增加促進骨基質礦化,促進骨形成。他汀類促骨機制目前認為是與以下有關：①BMP-2為成骨細胞的旁分泌因子,誘導成骨細胞分化,促進BMP-2的表達;②激活絲裂原活化蛋白激酶途徑;③抑制蛋白質異戊二烯化和磷脂肌醇-3激酶;④上調鈣周期蛋白表達,提高成骨細胞增殖及AKP的合成[20]。

3.4 雄性激素治療 導致男性OP的病因很多,低睪酮是個重要的因素。有學者認為[21],血清睪酮水平與骨密度存在正相關,提示睪酮在男性OP中的重要作用,其對正常骨生長、代謝,骨量維持起到重要的調節作用,這種作用是通過自身受體介導的,在成骨細胞表面,發現雄性激素受體并證實了雄性激素參與了成骨細胞的一系列功能。

4 非藥物的預防及治療

OP的治療除了應用藥物以外,近年來很多學者也開始關注非藥物的預防和治療OP,其中包括運動療法、營養療法、生活方式管理等多方面。合理的體育運動對于預防骨量丟失,對增加發育中的骨骼的密度骨及骨小梁新骨的形成有積極的意義,運動方式包括：耐力運動、抗阻力運動、全身震動等。一般認為,適當的體育運動對預防OP的機制為：①調節骨的生長發育;②促進骨內的局部循環;③促進雌激素的分泌;④長期適宜的體育運動能促進血液循環和神經體液的調節,促進鈣磷吸收利用[22]。

總之,OP的防治是一種綜合治療的方法,OP的治療藥物是一方面,同時合理的膳食、適當的體育鍛煉、良好的生活習慣也尤為重要。

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