丹參注射液聯合抗血栓藥對58例急性冠脈綜合征患者出血風險研究*

李昊媧，農一兵，林 謙△

(1．北京中醫藥大學，北京 100029;2．北京中醫藥大學附屬東方醫院，北京 100078)

丹參注射液聯合抗血栓藥對58例急性冠脈綜合征患者出血風險研究*

李昊媧1，農一兵2，林 謙2△

(1．北京中醫藥大學，北京 100029;2．北京中醫藥大學附屬東方醫院，北京 100078)

目的:探討丹參注射液聯合抗血栓藥對ACS患者的出血風險。方法:2組均給予阿司匹林+氯吡格雷+低分子肝素治療，治療組聯合注射用丹參(凍干)0.4g;對照組聯合桂哌齊特160mg，靜脈點滴，7d。結果:①治療組最大血小板聚集率(ADP和AA)治療后較治療前明顯降低，治療組較對照組治療后最大血小板聚集率(ADP和AA)明顯降低;②不良事件治療組7例，對照組5例;其中出血事件治療組3例，對照組2例。結論:本研究提示丹參注射液聯合抗血栓西藥對ACS患者未增加出血風險。

丹參注射液;急性冠脈綜合征;出血風險

隨著社會的發展，急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)已經成為世界性的公共衛生問題。在冠心病ACS的治療指南中，抗血栓藥在沒有禁忌的情況下是必須考慮使用的。丹參是活血化瘀的代表藥物，是治療胸痹心痛的要藥。丹參注射液與抗血栓藥在臨床實踐中常常聯合使用，二者聯合使用是否會增加患者的出血風險，是中西醫結合研究者不能回避的現實問題。故本文意在對丹參注射液與抗血栓西藥聯合應用對急性冠脈綜合征患者的出血風險進行探討研究。

1 資料與方法

1.1 研究對象

1.1.1 診斷標準 ST段抬高型心肌梗死采用ACC/AHA 2004、非ST段抬高型心肌梗死及不穩定型心絞痛采用ACC/AHA 2007的診斷標準。血瘀證標準參考中國中西醫結合學會活血化瘀專業委員會制定的《血瘀證診斷標準》，并結合冠心病患者的發病特點，對胸痛、舌質紫暗或有瘀斑、口唇及齒齦紫暗、舌下脈絡曲張、脈澀或結代等血瘀癥狀和體征評分。

1.1.2 納入、排除及剔除標準 納入標準:①符合ACS診斷;②同意配合研究治療;③未使用其他活血化瘀類中藥及其制劑。排除標準:①明顯出血傾向、嚴重肝腎功能衰竭、嚴重血液系統疾病、惡性腫瘤和精神病患者;②參加其他藥物試驗的患者;③使用其他活血化瘀類中藥及其制劑;④對觀察藥物過敏患者。剔除標準:①納入后發現不符合納入標準者;②退出試驗者;③依從性差患者。

1.1.3 病例來源 全部58例病例均為東方醫院心內科2009年11月至2010年3月住院病人，剔除11例至外院行冠脈搭橋手術而退出試驗者，共納入統計病人總數47例，治療組23例，男12例，女11例，年齡＜65歲9例，≥65歲14例，平均年齡67.04歲 ±15.01歲;對照組24例，男14例，女10例，年齡＜65歲10例，≥65歲14例，平均年齡62.92歲 ±13.19歲。2組在年齡、有無吸煙史、冠心病史、體重超重、血壓升高、血糖升高、血脂異常等危險因素等方面經卡方檢驗無顯著差異，具有可比性。

1.2 治療方法

2組均給予“阿司匹林 +氫氯吡格雷 +低分子肝素鈉”抗血栓治療。在此基礎上，治療組聯用注射用丹參(凍干，每支400mg，哈藥集團中藥二廠，批號091203)0.4g，對照組聯用馬來酸桂哌齊特(每支2ml:80mg，北京四環制藥有限公司，批號20100115)160mg，分別加入250ml生理鹽水或5%葡萄糖溶液稀釋后靜脈點滴7d。針對原發病，2組酌情應用降壓、降糖、調脂、抗感染等西藥治療。

1.3 觀察方法

治療前后分別檢測血小板黏附率(PAdT)、ADP及AA誘導血小板聚集率(PAgT)、凝血酶原時間(PT)和部分活化的凝血活酶時間(APTT)、纖維蛋白原含量(FIB);治療前后進行血瘀證評分，并監測血、尿常規、肝腎功能、血脂、血糖，觀察并記錄藥物不良反應。

1.4 療效評定

中醫癥狀療效評定參照《中藥新藥臨床研究指導原則》尼莫地平法:積分變化 n(%)=(治療前積分－治療后積分)/治療前積分 ×100%;顯效:n≥70%;有效:30%≤n＜70%;無效:n＜30%。

1.5 統計學方法

所有數據使用 Microsoft的 ACCESS 2003數據庫軟件記錄，并使用SPSS 17.0統計分析軟件處理數據，計量資料采用2組比較的t檢驗，計數資料采用卡方分析。

2 結果

2.1 凝血相關指標結果

表1顯示，治療組血小板聚集率治療后較治療前有顯著性差異，治療組較對照組治療后血小板聚集率有顯著性差異。

表1 凝血相關指標

2.2 血瘀證積分

表2顯示，2組治療后較治療前血瘀證積分均有顯著性差異，組間比較無差異。

表2 血瘀證積分

2.3 治療前后2組療效比較

治療組血瘀證改善有效22例，無效1例，總有效率95.7%;對照組血瘀證改善有效21例，無效3例，總有效率87.5%，說明丹參注射液對中醫血瘀證的改善有明顯作用。

2.4 不良事件及處理情況

治療組共發生7例不良反應事件，其中出血事件3例，球結膜出血1例，手術穿刺點滲血1例，皮下瘀斑1例，各占4.35%;其他不良反應事件及終點事件共發生4例，室速1例，經胺碘酮治療后好轉;腦卒中2例，經對癥治療好轉;心源性休克并發房顫1例。對照組共發生5例不良反應事件，手術穿刺點滲血1例，皮下瘀斑1例，各占4.17%。其他不良反應事件及終點事件共發生3例，頻發室早、陣發室速1例，經胺碘酮治療后好轉;急性腦卒中1例，急性左心衰1例。

3 討論

抗血栓藥是防止血栓形成的一類藥物，臨床常用的是抗血小板藥和抗凝藥。在冠心病ACS的治療指南中，阿司匹林 +氯吡格雷 +低分子肝素的“三聯方案”已成為 ACS 的治療常規［1、2］。

丹參是活血化瘀的代表藥物，是治療胸痹心痛的要藥。丹參注射液是丹參的精提物，主要用于冠心病胸悶、心絞痛，是冠心病ACS的常用藥物，多年的臨床研究已經證實其有效性［3］。實驗研究表明，丹參可以對抗花生四烯酸(AA)和二磷酸腺酐(ADP)誘導的血小板聚集［4］，可以作用于多種凝血酶原的因子［5］，可以促進纖維蛋白原溶解［6］，可以降低冠心病患者的血黏度［6］。丹參具有的多途徑、多層次抗血栓作用是其治療ACS的重要藥理基礎［7］。

常用的凝血相關指標中，血小板黏附率和血小板聚集性檢查增高均提示血液高凝狀態和血栓性疾?。?］，進而指導抗栓藥物的應用以及作為抗血小板藥物的監測時用。既往實驗研究［9］結果顯示，丹參可以影響家兔血液流變學、全血黏度低切和全血黏度高切均較正常對照組減低(P＜0.05)，對凝血功能中部分凝血活酶時間也較正常對照組延長(P＜0.05)，說明丹參可明顯降低血小板聚集功能，具有預防血栓形成和血栓性疾病的作用，這與何桂英等［10］研究結果一致。臨床研究結果［11］也表明，丹參注射液對改善血液流變學指標有顯著影響，且無不良事件發生;而有試驗［12］表明，桂哌齊特能改善患者的血液流變學指標，但少數有輕微不良反應。本研究中丹參組治療后患者最大血小板聚集率(ADP或AA誘導)降低明顯(P＜0.05)，較對照組最大血小板聚集率改變亦明顯(P＜0.05)，與上述文獻報道結果一致。2組 PT、APTT時間在治療前后無明顯差異，說明使用丹參注射液治療后，凝血酶原時間和部分活化的凝血活酶時間改變不明顯，從而保證了凝血系統的相對正常，未顯示有出血風險的可能。但是總體凝血相關指標結果顯示了丹參注射液能夠抑制血小板聚集，且較對照組改善明顯，從而起到更好的抗血栓作用，同時防止血栓危險事件的發生。

本試驗中，丹參組發生3例出血事件(13.04%)，與使用丹參注射液的相關性可能有關。對照組發生2例出血事件(8.33%)，球結膜出血患者經停用阿司匹林后緩解，說明阿司匹林引起出血事件的可能性相對明顯，這與 CURE［13］研究結果一致。經過小樣本量的研究，丹參注射液與抗血栓西藥聯合使用對于治療ACS患者具有一定安全性，其引發出血不良事件的發生率較低，臨床上已得到證實。但由于患者本身的差異性較大，應進一步擴大樣本量，以更加準確地評價二者聯合使用的安全性。

［1］ACC/AHA Guidelines for the Management of Patients With STElevation Myocardial Infarction.J Am Coll Cardiol，2004，44:671-719．

［2］ACC/AHA 2002 GuidelineUpdatefortheManagementof Patients With Unstable Angina and Non-ST-Segment Elevation Myocardial Infarction．J Am Coll Cardiol，2002，40:366-374．

［3］李可建．丹參制劑治療不穩定型心絞痛隨機對照試驗的系統評價研究［J］．光明中醫，2007，22(2):37-40．

［4］吁文貴．乙酰丹參酚酸對血小板功能的影響［J］．藥學學報，1994，29(6):412．

［5］顧楊洪．丹參和丹參素對牛內皮細胞抗凝和纖溶功能的影響［J］．上海第二醫科大學學報，1990，10(3):208．

［6］鄧世周．丹參對31例冠心病患者血液流變學的觀察［J］．新中醫，1994，26(1):59．

［7］沈映君．中藥藥理學［M］．北京:人民衛生出版社，2000:661-674．

［8］陳韻岱，駱景光．血小板功能實驗室檢測方法研究進展［J］．中國介入心臟病學雜志，2007，15(1):47-49．

［9］朱秉智，駱金華，秦建偉，等．丹參對兔血液流變性、血小板及凝血功能影響的實驗研究［J］．南京醫科大學學報，2001，21(2):170-171．

［10］何桂英，劉新宏，王亞麗．復方丹參滴丸對冠心病患者血液流變學的影響［J］．中草藥，1999，30(3):211-212．

［11］康大慶，周大明，陳偉奇，等．凱西萊聯合丹參注射液治療慢性乙型肝炎臨床觀察［J］．中華醫學寫作雜志，2003，10(24):2184-2185．

［12］張秀芳，蔣亞斌．桂哌奇特治療不穩定型心絞痛的療效及對血液流變學的影響［J］．中國現代醫生，2009，47(1):15-16．

［13］Peters RJ，Mehta SR，Fox KA．Effects of aspirin dose when used alone or in combination with clopidogrel in patients with acute coronary syndromes:observations from the Clopidogrelin Unstable angina to prevent Recurrent Events(CURE)study．Circulation，2003，108(14):1682-7．

Study on Bleeding Risk of Salvia Injection and Antithrombotic Drugs in 58 Patients with Acute Coronary Syndrome

LI Hao-wa1，NONG Yi-bing，LI Qian2△
(1Ph．D in Beijing University of Chinese Medicine，No.11north third ring road，100029;2Beijing University of Chinese Medicine Subsidiary Dongfang Hospital，No.6，No.1，Fang Xingyuan，Fengtai District，100078)

Objective:Discussion the effect of Salvia injection in combination with western medicine on the bleeding risk in patients with acute coronary syndrome(ACS)．Methods:Both groups use aspirin+clopidogrel+low molecular heparin for antithrombotic therapy．The treatment group add Danshen injection(lyophilized)0.4g intravenously;Control group with cinepazide 160mg intravenously，qd，7d．Result:①In the treatment group，the maximum platelet aggregation rate(ADP and AA)after treatment decreased significantly;and the treatment group compared with the control group after treatment，the maximum platelet aggregation rate(ADP and AA)decreased significantly．② The incidence of adverse events:The treatment group are 7 cases while the control group are 5 cases;in which bleeding event the treatment group are 3 cases，while the control group are 2 cases．Conclusion:It indicates that using Salvia injection and antithrombotic drugs in patients with ACS didn’t increase the bleeding risk．

Danshen Injection;Acute Coronary Syndrome(ACS);Bleeding Risk

R285．6

B

1006-3250(2011)10-1112-02

首都醫學科技發展基金項目(SF-2007-III-07)

book=1117,ebook=186

2011-02-11

李昊媧(1985-)，女，北京人，在讀博士，從事中西醫結合治療心血管病臨床與研究。

△通訊作者:林 謙，北京市豐臺區芳星園一區6號，100078，Tel:010-67689611，E-mail:linqian62@126．com。