八角蓮的毒理學研究現狀

徐 祥，酈小平

（1.皖南醫學院，安徽 蕪湖241001；2.丹陽市公安局，江蘇 丹陽212300）

八角蓮，別名鬼臼、八角七、獨腳蓮、江邊一碗水等，系小檗科八角蓮屬植物八角蓮（Dysosma versipellis（Hance）M.Cheng ex Ying）、六角蓮（Dysosma pleiantha （Hance）Woods）和川八角蓮（Dysosma veitchii（Hemsl.et Wils.）Fu ex Ying）等的根莖［1］?！吨袊参镏尽酚涊d，八角蓮屬包括9個種和1個變種。其中有藥用植物8種，其根和莖均可作為八角蓮藥材使用，屬國家三級保護植物，廣泛分布于江西、湖北、湖南、河南、貴州、廣西、安徽等省份［2］。八角蓮以鬼臼之名始載于《神農本草經》，據考證，《神農本草經》所載之鬼臼即現所用之八角蓮，云：“主殺蠱毒鬼注精物，辟惡氣不祥，逐邪，解百毒?！薄侗静輳男隆吩疲骸捌錃饷秃贰撊松髦??！卑私巧徥俏覈鴤鹘y的民間常用藥之一，具有清熱解毒、祛痰散結、祛淤止痛的功效，常用其治療咳嗽、咽喉腫痛、跌打損傷、毒蛇咬傷、風濕關節炎等，一般只外用，不內服［3－4］。

1 來源及生物學特性

1.1 分布

八角蓮分布于我國浙江、安徽、江西、湖北、湖南、四川、云南等地；六角蓮分布于安徽、浙江、福建、臺灣、河南、廣西、四川等地；川八角蓮分布于四川、貴州、云南。八角蓮屬植物雖然分布較廣，但由于自然災害與人為因素的破壞，使八角蓮屬的資源量十分有限。邱荷香等［5］對江西、湖北、湖南、河南、貴州、四川的八角蓮屬植物的分布狀況和資源進行了調查，基本摸清了八角蓮屬植物的資源狀況，以及其分布及數量急劇減少的原因。

1.2 生物學特性

八角蓮為多年生草本，高20～30cm。莖直立，不分枝，無毛，淡綠色。根莖粗壯，橫生，具有明顯的碗狀節。葉1～2片，盾狀著生，葉片圓形，直徑約30cm，邊緣4～9淺裂或深裂，裂片楔狀長圓形或卵狀橢圓形，先端銳尖，邊緣有針刺狀鋸齒，下面密被或疏生柔毛?；?～8朵，排成傘形花序，生于近葉柄基處的上方近葉片處；花梗細，長約5cm，花下垂，花冠深紅色；萼片6，外面被疏毛；花瓣6，勺狀倒卵形；雄蕊6，藥隔突出；子房上位，1室，柱頭大，盾狀。漿果橢圓形或卵形。種子多數?；ㄆ?～6月，果期8～10月［6］。

2 化學成分研究

近幾十年國內外學者對八角蓮屬植物的成分進行了比較系統的研究，八角蓮屬植物的化學成分復雜［7］：①木脂素：木脂素根據其結構分為兩種結構類型：a.4－苯基四氫萘丁內酯類：鬼臼毒素（podophyllotoxin）、鬼臼毒酮（podophyllotoxone）、去氧鬼臼毒素（deoxypodophyllotoxin）等；b.4－苯基萘丁內酯類：山荷葉素（diphyllin）、去氫鬼臼毒素（dehydropodophyllotoxin）等；②黃酮醇類化合物：目前從八角蓮屬植物中分得兩個黃酮醇類化合物，分別是山奈酚（kaempferol）和斛皮素（quercetin）；③揮發油成分：倪士峰等［8］從八角蓮的地上部分，通過水蒸氣蒸餾法提取揮發油，共得到58個組分，鑒定了28個化學成分。八角蓮揮發油中，含量在2%以上的被鑒定組份包括：3，7－二甲基－1，6－辛二烯－3－醇 （17.783%），2－（4－甲 基－3－環 己 烯－l－基 ）丙－2－醇（6.669%），（E）－3，7－二甲基－2，6－辛二烯－l－醇（5.129%），4－（2，6，6－三甲基－2－環己烯－1－基）－3－丁烯－2－酮（3.080%）（R）－5，6，7，7a－四 氫－4，4，7a－三 甲 基－2（4H）－苯 并 呋 喃 酮（9.381%），丙基柏木醚（3.936%），2，6－甲氧基苯甲醛－氨基甲酰腙（2.809%），三十二烷（15.759%），（Z）－2－（9－十八烯碳基氧代）乙醇（4.605%）等成分；④其他化學成分：從該屬植物中還分離到β谷甾醇（β－sitosterol）、黃芪苷（astragalin）、異斛皮苷（isoquercitrin）等，另外還有11種人體必須的微量元素（鐵、銅、鋅、錳、鉻、鉬、鈷、鎳、鍶、碘、硒），其中鋅的含量在這11種中的相對含量為82.4%，與許多酶活性有關，與抗癌作用有關。八角蓮屬植物為我國特有屬［9］，其多種化學成分具有顯著抗病毒、抗腫瘤活性。

八角蓮屬植物的主要成分之一鬼臼毒素是一種細胞毒［4，10］，既是主要的藥用有效成分，也是本屬植物的質量指標。目前來說，國內測定八角蓮屬植物有效成分鬼臼毒素含量的主要方法為高效液相色譜法［11－12］，劉曉星等［13］建立了高效液相色譜－二極管陣列－電化學聯用技術的新方法，可以同時測定八角蓮中鬼臼毒素、山萘酚和槲皮素3種成分的含量，此方法簡單、重復性好。

3 毒（藥）理作用

3.1 對中樞神經系統作用

用鬼臼毒素注射液注入動物體內，能引起中樞神經系統抑制狀態的表現：即抽搐，繼而嗜睡、昏迷、瞳孔散大、呼吸麻痹、心臟停搏致死亡［14］。八角蓮對整個中樞神經系統具有先興奮后抑制作用，金鐘大等［15］報道1例誤飲八角蓮藥酒致中毒性腦病，其主要表現為彌漫性中樞神經系統毒性作用。龔勛等［16］報道了17例八角蓮中毒患者神經系統損害的特點：①度過急性期（未死亡）：患者多遺留神經系統后遺癥；②影像學檢查示：中樞及周圍神經系統均可受損，中樞神經系統以大腦皮質、基底節、脊髓為多見；③周圍神經損害更為常見，肌電圖（Electromyogram，EMG）檢查示：感覺、運動神經傳導速度輕－中度減慢，未見重度減慢，遠端潛伏期延長。波幅改變明顯，部分未引出運動神經傳導速度（Motor Conduction velocity，MCV）。EMG陽性率高，多見自發電位；輕收縮運動單位電位（Motor Unit Potential，MUP）時限延長，部分未見 MUP；重收縮是 MUP募集差，受損神經支配肌肉多為單純相。受損部位肌肉萎縮明顯、肌力下降、腱反射減弱或消失。說明病變神經以軸索損害為主，脫髓鞘病變較輕。感覺神經受損較運動神經受損明顯［17］，且本組17例患者中毒后周圍神經損害病變廣泛。

3.2 對心血管系統作用

應春燕等［14］報道了從六角蓮中提出的結晶性成分進行動物實驗：對離體蛙心有興奮作用，可使心律不齊，最終停止于收縮期；對兔耳血管有舒張作用，對蛙后肢血管、家兔小腸及腎血管有輕度收縮作用。陳玉婷［18］報道1例八角蓮中毒致房顫、凝血障礙死亡的臨床案例，其特征為明顯心臟毒性：先呈快速性房顫、急性左心衰，后心跳驟停與腦疝及高鉀血癥有關。

3.3 對胃腸道作用

從六角蓮全草中分離的一種樹脂，兔服后引起腹瀉，給貓灌服能刺激胃腸道蠕動增強反應，可引起嘔吐、腹瀉，導致嚴重衰竭性虛脫死亡［14］。

3.4 抗病毒作用

試驗表明八角蓮水溶液中所含山柰酚、苦鬼臼毒素對柯薩奇B組病毒（CBV）、單純皰疹病毒I型（HSV－1）均有顯著抑制作用，異槲皮苷對 HSV－1病毒有抑制。其中，苦鬼臼毒素抗 HSV21的CPEI50為0.000 5mg／L，是很有效的抗 DNA 病毒單體［19］。

3.5 抗腫瘤作用

其抗癌活性的物質基礎是芳基四氫萘內酯類木脂素，即鬼臼毒素類。秕鱗八角蓮的乙醇提取物及鬼臼毒素、去氧鬼臼毒素單體對小鼠移植性肝癌（HepA）和小鼠艾氏腹水癌（EAC）均有一定的抑制作用，且乙醇提取物對小鼠移植性肝癌的抑制作用明顯好于單體化合物［20］。

4 中毒癥狀

本品對皮膚具有刺激性，接觸后可產生皮炎。輕度中毒表現為頭暈、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等癥狀；重度中毒先有消化道癥狀如惡心、嘔吐、腹痛腹瀉等癥狀，隨即出現腦神經系統癥狀如頭暈、嗜睡、神志不清等，后發展為多臟器功能損害，各種反射消失，呼吸循環功能衰竭，甚至心跳停止死亡［4，21］。方將順等［22］報道1例口服草藥八角蓮煎劑后出現腹痛、腹瀉來院急診，雖給予積極治療，但仍并發多臟器功能衰竭。鄭宇［23］報道了1例誤飲八角蓮煎劑致多系統功能損害的類似案例。馮乃華等［24］報道1例因誤飲八角蓮水煎劑致消化系統、神經系統、循環系統等多系統功能衰竭致死的案例。王書新等［25］報道1例患者因“咽喉炎”自服八角蓮 （約20g）后出現“四肢麻木”癥狀，入院檢查雙腕關節平面以下痛、溫、觸覺減退，雙膝關節上方10cm平面以下痛、溫、觸覺減退，四肢腱反射消失，Romberg征（＋），克氏征（－），雙側病理征（－）。此例臨床特征主要表現為多發性周圍神經病，并未損傷中樞神經系統。

5 病理改變

國外動物實驗：腹腔注射10或15mg／kg八角蓮主要生物活性成分——鬼臼毒素于成年雄性沙田鼠，均出現明顯的神經系統中毒表現，病理學顯示：脊髓后柱神經元內尼氏體減少，且中毒后病變時間持續較長周圍神經纖維軸索受損嚴重；脊髓前柱運動神經元水腫，無壞死［26］。其結果表明八角蓮中毒不僅導致神經元細胞代謝障礙，且神經細胞核軸合成可溶性軸漿、微管、神經絲的能力下降及由此所致軸漿轉運動力能力的改變加重了軸索變性的程度［27］。

6 展望

八角蓮極具藥用價值，因其不少化學成分在抗病毒、抗腫瘤方面效果顯著，但其治療量與中毒量接近，所以涉及八角蓮中毒甚至致死的案例屢有報道，但其急、慢性中毒的組織病理學研究及毒作用機制等尚未見系統報道，而這些問題的研究對于八角蓮中毒的鑒定具有很大的參考價值，因此可進行該方面的研究工作，為八角蓮中毒的鑒定提供科學依據，為臨床安全合理用藥提供參考。

［1］張杰，周春山，向大雄.高效液相色譜法測定小八角蓮中鬼臼毒素含量［J］.湖南中醫雜志，2007，23（4）：101－102.

［2］呂敏，蘇艷芳，郭增軍，等.八角蓮屬植物化學成分及生物活性研究概況［J］.西北藥學雜志，2007，22（3）：152－153.

［3］郭曉莊.有毒中草藥大辭典［M］.天津：天津科技翻譯出版公司，1992：14－16.

［4］夏麗英.現代中藥毒理學［M］.天津：天津科技翻譯出版社，2005：556－557.

［5］邱荷香，邱英雄.中國特有瀕危植物八角蓮的研究進展及開發前景［J］.安慶師范學院學報，2002，8（4）：91.

［6］南京中醫藥大學.中藥大辭典［M］.上海：上?？萍汲霭嫔?，2006：29－31.

［7］趙立春，何穎，岳桂華，等.八角蓮屬藥用植物化學成分及生理活性研究進展［J］.中國民族民間醫藥，2009，18（13）：37－39.

［8］倪士峰，傅承新，吳平，等.八角蓮揮發油化學成分的GC－MS研究［J］.中草藥，2004，35（2）：143.

［9］中國科學院中國植物志編輯委員會.中國植物志［M］.北京：科學出版社，2001：253－260.

［10］肖培根.新編中藥志［M］.北京：化學工業出版社，2002：13－14.

［11］周金娥，王麗平，徐春祥，等.高效液相色譜法分析廣西八角蓮中的鬼臼毒素［J］.哈爾濱醫科大學學報，1996，30（4）：355－357.

［12］陳黎，涂自良，陳吉炎.高效液相色譜法測定八角蓮中鬼臼毒素的含量［J］.時珍國醫國藥，2007，18（9）：2208－2209.

［13］劉曉星，溫普紅，鄭建斌.高效液相色譜－二極管陣列－電化學聯用技術測定八角蓮中3種成分的含量［J］.藥物分析雜志，2007，27（5）：631－633.

［14］應春燕，鐘成.八角蓮中毒機理探討［J］.廣東藥學，1997，12（3）：43.

［15］金鐘大，袁靜.誤飲八角蓮藥酒致中毒性腦病1例［J］.中國中藥雜志，2003，28（5）：477.

［16］龔勛，張其梅，李耀彩.八角蓮中毒17例患者的臨床和電生理特征分析［J］.中風與神經疾病雜志，2006，23（5）：616.

［17］CHUN CC，HUANG CC，CHU NS.Sensory neurology due to bajiao－lian（podophyllotoxin）intoxication［J］.European Neurology，2000，44（7）：121－123.

［18］陳玉婷.八角蓮中毒致房顫、凝血障礙死亡1例［J］.中國基層醫藥，2004，11（11）：1331.

［19］姚莉韻，王麗平.八角蓮水溶性有效成分的分離與抗病毒活性的測定［J］.上海第二醫科大學學報，1999，19（3）：234－237.

［20］尚明英，徐珞珊，李萍，等.鬼臼類中藥及其木脂素類成分的藥效學研究［J］.中草藥，2002，33（8）：722－724.

［21］宋立人，洪恂，丁緒亮.現代中藥學大辭典［M］.北京：人民衛生出版社，2001：24－26.

［22］方將順，洪樹明.八角蓮中毒致多臟器功能衰竭1例報告［J］.中國社區醫師，2003，19（9）：46.

［23］鄭宇.誤飲八角蓮煎劑致多系統功能損害一例報告［J］.青海醫藥雜志，2004，34（11）：6.

［24］馮乃華，柴樹榮.八角蓮中毒致死亡1例［J］.臨床薈萃，2003，18（4）：226－227.

［25］王書新，潘鄧記，唐洲平.八角蓮中毒致多發性周圍性神經病1例報告［J］.神經損傷與功能重建，2010，5（6）：463.

［26］CHANG LW，YANG CM，CHEN CF，et al.Experimental podophyllotoxin（ba jiao lian）poisoning：I.Effect on the nervous system［J］.Biomed Environ Sci，1992，5（4）：283－292.

［27］LOUIS WC.Neurotoxicology：Approaches and methods［M］.New York：Academic Press Inc，1995：465－481.