胃瘦素的研究新進展

李維辛, 嚴 祥

(蘭州大學第一醫院老年病科, 蘭州 730000)

近年來研究證實除脂肪組織外, 胃、胎盤、乳腺、骨骼肌和垂體等其他組織也可分泌瘦素; 其中胃瘦素為另一個重要的瘦素來源。自發現胃瘦素以來, 對其在胃黏膜損傷、胃腸動力、胃炎、胃潰瘍及胃癌等胃相關疾病中的作用已有較多關注。本文就胃瘦素在營養物吸收、攝食和能量平衡調控、心血管調節等方面作用的研究進展做一綜述。

1 胃瘦素及其受體的分布、結構及信號轉導

1998年, Bado等首次報道在大鼠胃上皮細胞存在瘦素的mRNA和蛋白表達, 后又在人類胃黏膜上發現瘦素及其受體的表達。通過免疫細胞化學的方法證實, 在胃黏膜的下半部分存在兩種瘦素分泌細胞, 一種是位于胃小凹周圍較多、較大的外分泌細胞, 即主細胞, 可分泌瘦素和瘦素的可溶性受體（OB-Re）, 兩者結合可使瘦素在胃的酸性環境中保持穩定, OB-Re缺乏會使瘦素迅速降解; 另一種是較小的、強染色、數量較少、分散在胃小凹間的細胞, 即瘦素內分泌細胞[1]。內分泌和外分泌細胞分別分泌瘦素進入血液和胃腔, 其中外分泌細胞起主要作用[2]。雙重免疫染色發現, 瘦素和胃蛋白酶原共同位于主細胞, 而內分泌細胞只有瘦素的陽性表達。免疫電鏡顯示, 瘦素沿著主細胞和內分泌細胞的粗面內質網-高爾基體-顆粒分泌途徑存在。

胃腸系統, 尤其是在腸道近端部分（十二指腸、空腸和回腸）有豐富的瘦素受體（OB-R）, 這些受體存在于腸細胞的管腔膜和基底膜[3]。幾種亞型的瘦素受體都是由同一基因轉錄后剪接而來, 其細胞外域、轉膜域和細胞內域的前29個氨基酸均相同。根據細胞內域的長度, 將瘦素受體分為一個長亞型（OB-Rb）和四個短亞型（OB-Ra, c, d, f）, 它們在細胞內域的羧基端是有差別的; 另一瘦素受體OB-Re缺乏轉膜域, 可能參與瘦素在血循環中的轉運。

當瘦素與 OB-Rb型受體結合后, 可激活 Janus激酶（janus kinase, JAK）/信號轉導和轉錄激活因子（signal transducer and activator of transcription,STAT）通路; 與短亞型受體（OB-Ra, c, d, f）結合后, 激活有絲分裂原激活蛋白激酶（mitogenactivated protein kinase, MAPK）信號轉導通路; 而與 OB-Re結合后, 可通過中樞和外周機制降低STAT-3的磷酸化, 從而阻止瘦素對攝食和體質量的調節作用[4]。JAK/STAT信號通路活化可導致瘦素受體 3個不同位點的酪氨酸殘基磷酸化, 每一個酪氨酸磷酸化位點又可募集下游特異的信號蛋白。其中一個位點募集含有酪氨酸磷酸酶2的酪氨酸磷酸酶Src同源2域, 誘導細胞外信號調節激酶（extracellular signal-regulated kinase1/2, ERK1/2）和細胞因子信號轉導抑制因子 3的表達; 第二個磷酸化位點導致STAT-5活化; 而 STAT-3活化是瘦素受體激活后的另一個下游信號通路[5]。不同的信號轉導通路參與瘦素在不同組織中的效應, 如STAT-3介導了瘦素對攝食、肝葡萄糖產生和促性腺激素的分泌[6]; 而控制脂肪組織的脂肪生成、誘導動脈內膜的形成、增加肽的吸收和瘦素在結腸及肝臟的促炎效應等卻不經由STAT-3途徑[7]。

外分泌和內分泌的胃瘦素以及胃腸道細胞膜存在的瘦素受體共同組成了一個胃-腸軸, 協調著胃瘦素的生理作用。

2 胃瘦素分泌模式及在攝食及能量平衡中的作用

研究發現脂肪細胞和胃上皮細胞在瘦素合成、瘦素與可溶性受體形成復合物并以顆粒方式貯存以及激素和能量底物調節瘦素分泌方面有相似的特征。兩種組織細胞合成的瘦素, 均經過粗面內質網-高爾基體-顆粒途徑分泌[8]; 兩種組織合成相同的可溶性瘦素受體OB-Re, 并與瘦素結合后分泌入血和胃液。

但胃上皮細胞在瘦素分泌模式及其在攝食和能量平衡中的作用有別于脂肪細胞: （1）攝食、膽堿能神經刺激以及膽囊收縮和膽汁分泌, 可增加胃瘦素釋放, 攝食后胃瘦素可能以旁分泌的模式作用于緊鄰的傳入迷走神經末稍, 這種模式不同于脂肪瘦素的作用方式[9]。（2）脂肪組織以一種緩慢的內分泌方式分泌瘦素, 而胃黏膜釋放瘦素則多以迅速調節的外分泌模式進入胃液。胃源性瘦素被十二指腸細胞吸收后, 又從腸細胞基底側釋放入血流。實驗顯示腸壁細胞在管腔膜處內化瘦素, 再以時間-溫度依賴以及飽和模式,在基側膜通過轉胞吞作用將瘦素釋放入血液[10], 從而參與腸細胞的營養物質吸收、胃腸動力調節以及其他過程[11]; 胃瘦素也可經轉胞吞作用到達中樞神經系統,參與控制攝食。（3）胃瘦素主要參與消化的短期調控,并且不受時間和脂肪組織含量的影響; 而白色脂肪細胞分泌的瘦素主要作用于下丘腦, 長期調控攝食。

脂肪細胞和胃上皮細胞是兩個彼此緊密聯系的控制攝食和能量貯存的細胞類型, 產自胃上皮細胞和脂肪細胞的瘦素, 可以分別對攝食進行急性和慢性調節, 并將外源性（來自食物）和內源性（脂肪庫）的能量信息向大腦傳遞, 從而參與攝食或飽感的短期和長期調控。脂肪瘦素和胃瘦素的協同分泌確保了攝食及能量平衡的實現。

3 胃瘦素對營養物質吸收的影響

3.1 胃瘦素對碳水化合物吸收的影響

小腸是食物中糖吸收的主要部位, 鈉依賴性葡萄糖轉運體 1（sodium depedent glucose transporter-1,SGLT-1）表達于小腸和大腸黏膜, 負責葡萄糖的吸收。SGLT-1是餐前狀態時一個主要的葡萄糖轉運體（glucose transporter, GLUT）, 而在餐后狀態,GLUT-5及GLUT-2增多和活性增強。產自胃黏膜的瘦素, 在腸細胞刷狀緣通過直接的作用迅速減少SGLT-1的表達和活性; 而全身循環中的瘦素（主要來自脂肪）經由膽囊收縮素（cholecystokinin, CCK）對SGLT-1發揮較慢的間接作用[12]?？崭辜安秃鬆顟B下,胃瘦素可在大鼠體內通過調節 SGLT-1的活性, 抑制腸道糖吸收[13]。

近期有實驗觀察到, 胃液瘦素可通過蛋白激酶 C和單磷酸腺苷活化蛋白激酶-α的活化, 增加 GLUT-2和GLUT-5的轉運活性; 口服果糖可誘導小鼠胃液中胃瘦素的迅速及強力的釋放, 但血漿瘦素水平沒有變化; 胃瘦素和果糖之間存在正反饋調控環, 果糖觸發胃瘦素釋放, 之后胃瘦素上調 GLUT-5活性以及增強肝臟調節糖脂代謝的功能[14]。這個研究指出在餐前,胃細胞產生的瘦素減少了葡萄糖的吸收; 而餐后狀態時, 胃瘦素則增加葡萄糖攝取。

3.2 胃瘦素對蛋白質吸收的影響

胃瘦素可以通過增加小腸的小肽轉運體-1（peptide-transporters-1, PepT-1）的mRNA和蛋白水平, 增加蛋白質消化后的小肽產物的吸收[15]。缺乏瘦素的小鼠PepT-1的表達和活性顯著降低, 補充瘦素后可以逆轉這種變化[16]。在飲食誘發的肥胖小鼠（慢性高瘦素血癥狀態）中, 瘦素受體下調, 導致小腸PepT-1表達和小肽吸收減少, 該作用不是經由STAT-3 或 STAT-5信號途徑, 而是由 ERK1/2信號通路調節的[17]。

3.3 胃瘦素對脂肪吸收的影響

胃瘦素能增加體外培養的腸細胞對丁酸（一種短鏈脂肪酸）的攝取, 抑制甘油三脂的分泌、載脂蛋白B-100和B-48的生物合成、乳糜微粒及低密度脂蛋白的產生[18]。在體外, 胃瘦素能增加肝臟和腸道脂肪酸結合蛋白的表達, 這提示胃瘦素可能參與長鏈脂肪酸的攝取、胞內代謝和運輸[19]。

總之, 胃瘦素可能參與調節胃腸道碳水化合物、蛋白質和脂肪的吸收, 這需要更多的實驗來進一步確證。

4 胃瘦素在心血管調節方面的作用

目前認為頭端延髓腹外側區（rostral ventrolateral medulla, RVLM）是心血管活動調控的關鍵區域。RVLM內存在一組向脊髓投射的神經元（前交感神經元）, 其緊張性活動是交感神經緊張活動的基礎,它在應激、防御反應時的交感神經活動和心血管功能調控中起重要作用。Sartor等[20]觀察到, 胃瘦素可在5 min內選擇性降低麻醉后人工通氣的SD大鼠的RVLM神經元活性, 這種抑制效應能被隨后輸注的CCK-1受體拮抗劑消除; 胃瘦素還能抑制大鼠內臟交感神經放電及降低動脈壓和心率, 而雙側頸迷走神經切除術可以消除胃瘦素引起的交感神經抑制、低血壓和心動過緩。該實驗結果提示胃瘦素可能具有獨立于脂肪瘦素的急性交感抑制和短期心血管調節作用, 該作用經由迷走神經傳輸和CCK-1受體活化。生理狀態下, 進餐后胃瘦素的釋放可能參與了消化期胃腸血管擴張、以協助消化過程; 同時反射性激活代償機制, 促使其他血管床的血管收縮。

另有實驗表明, 胃瘦素和CCK作用于中高脂肪飲食誘發的肥胖鼠的傳入迷走神經, 可誘發心血管效應、反射抑制內臟交感神經放電。高脂飲食與胃瘦素和CCK造成的內臟交感神經放電的受抑有關,說明胃瘦素可能影響交感神經性血管舒縮運動[21]。缺乏瘦素的ob/ob小鼠胃潰瘍的愈合較野生型小鼠明顯延遲, 表現為血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）表達和血管新生的下降。補充瘦素后, 胃潰瘍愈合, VEGF表達和新生血管增加, 同時胃潰瘍邊緣的胃瘦素受體表達也明顯增加[22], 這一研究提示胃瘦素可能與胃黏膜血管病變有關。

總之, 胃瘦素已越來越多地顯示出在心血管調節方面的獨立作用, 這為我們開啟了一個新的研究方向。

5 其 他

近來有研究顯示, 在哺乳期口服瘦素的大鼠在成年后呈現出較高的胃瘦素表達, 而瘦素受體mRNA水平以及脂肪瘦素水平無改變; 該大鼠更能抵抗脂肪的蓄積, 對瘦素引起的攝食調控更敏感;瘦素治療組在成年時, 較未治療對照組有更低的體質量和體脂含量, 攝取的熱量更少[23]。這提示, 胃瘦素可能在肥胖的預防和治療上發揮著重要的作用,期待更多的研究對之進行探索。

6 結 語

胃源瘦素不同于脂肪源瘦素, 也可參與攝食和能量平衡的調控。胃瘦素可影響營養物質的吸收,對機體營養狀況、攝食和能量代謝具有調節作用;新發現的胃瘦素對心血管的調節作用更拓寬了對其進一步研究的范圍。在將來, 胃瘦素有可能會成為肥胖以及其他瘦素相關疾?。ㄈ缣悄虿。┑臐撛诜乐伟悬c。

[1]Cammisotto PG, Renaud C, Gingras D,et al. Endocrine and exocrine secretion of leptin by the gastric mucosa[J].Histochem Cytochem, 2005, 53(7): 851-860.

[2]Cammisotto PG, Gingras D, Renaud C,et al. Secretion of soluble leptin receptors by exocrine and endocrine cells of the gastric mucosa[J]. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 2006, 290(2): G242-G249.

[3]Barrenetxe J, Villaro AC, Guembe L,et al. Distribution of the long leptin receptor isoform in brush border, basolateral membrane, and cytoplasm of enterocytes[J]. Gut, 2008,50(6): 797-809.

[4]Zhang J, Scarpace PJ. The soluble leptin receptor neutralizes leptin-mediated STAT3 signalling and anorexic responsesin vivo[J]. Br J Pharmacol, 2009, 158(2): 475-482.

[5]Gong Y, Ishida-Takahashi R, Villanueva EC,et al. The long form of the leptin receptor regulates STAT5 and ribosomal protein S6 via alternate mechanisms[J]. J Biol Chem, 2007,282(42): 31019-31027.

[6]Buettner C, Pocai A, Muse ED,et al. Critical role of STAT3 in leptin's metabolic actions[J]. Cell Metab, 2006, 4(1):49-60.

[7]Buettner C, Muse ED, Cheng A,et al. Leptin controls adipose tissue lipogenesis via central, STAT3-independent mechanisms[J]. Nat Med, 2008, 14(6): 667-675.

[8]Cammisotto PG, Bendayan M. Leptin secretion by white adipose tissue and gastric mucosa[J]. Histol Histopathol,2007, 22(2): 199-210.

[9]Peters JH, McKay BM, Simasko SM,et al. Leptin-induced satiation mediated by abdominal vagal afferents[J]. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol, 2005, 288(4):R879-R884.

[10]Cammisotto PG, Bendayan M, Sané A,et al.Receptor-mediated transcytosis of leptin through human intestinal cellsin vitro[J]. Int J Cell Biol, Epub 2010:928169.

[11]Cammisotto PG, Levy E, Bukowiecki LJ,et al. Cross-talk between adipose and gastric leptins for the control of food intake and energy metabolism[J]. Prog Histochem Cytochem,2010, 45(3): 143-200.

[12]Ducroc R, Guilmeau S, Akasbi K,et al. Luminal leptin induces rapid inhibition of active intestinal absorption of glucose mediated by sodium-glucose cotransporter 1[J].Diabetes, 2005, 54(2): 348-354.

[13]I?igo C, Patel N, Kellett GL,et al. Luminal leptin inhibits intestinal sugar absorptionin vivo[J]. Acta Physiol (Oxf),2007, 190(4): 303-310.

[14]Sakar Y, Nazaret C, Lettéron P,et al. Positive regulatory control loop between gut leptin and intestinal GLUT2/GLUT5 transporters links to hepatic metabolic functions in rodents[J]. PLoS One, 2009, 4(11): e7935.

[15]Nduati V, Yan Y, Dalmasso G,et al. Leptin transcriptionally enhances peptide transporter (hPepT1) expression and activityviathe cAMP-response element-binding protein and Cdx2 transcription factors[J]. J Biol Chem, 2007, 282(2):1359-1373.

[16]Kiely JM, Noh JH, Svatek CL,et al. Altered small intestinal absorptive enzyme activities in leptin-deficient obese mice:influence of bowel resection[J]. J Pediatr Surg, 2006, 41(7):1243-1249.

[17]Hindlet P, Bado A, Kamenicky P,et al. Reduced intestinal absorption of dipeptidesviaPepT1 in mice with diet-induced obesity is associated with leptin receptor down-regulation[J].J Biol Chem, 2009, 284(11): 6801-6808.

[18]Stan S, Levy E, Bendayan M,et al. Effect of human recombinant leptin on lipid handling by fully differentiated Caco-2 cells[J]. FEBS Lett, 2001, 508(1): 80-84.

[19]Buyse M, Sitaraman SV, Liu X,et al. Luminal leptin enhances CD147/MCT-1-mediated uptake of butyrate in the human intestinal cell line Caco2-BBE[J]. J Biol Chem, 2002,277(31): 28182-28190.

[20]Sartor DM, Verberne AJ. Gastric leptin: a novel role in cardiovascular regulation[J]. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2010, 298(2): H406-H414.

[21]How JM, Fam BC, Verberne AJet al. High-fat diet is associated with blunted splanchnic sympathoinhibitory responses to gastric leptin and cholecystokinin: implications for circulatory control[J]. Am J Physiol Heart Circ Physiol,2011, 300(3): H961-H967.

[22]Tanigawa T, Watanabe T, Otani K,et al. Leptin promotes gastric ulcer healingviaupregulation of vascular endothelial growth factor[J]. Digestion, 2010, 81(2): 86-95.

[23]Picó C, Oliver P, Sánchez J,et al. The intake of physiological doses of leptin during lactation in rats prevents obesity in later life[J]. Int J Obes (Lond), 2007, 31(8): 1199-1209.