POEMS綜合征的診療進展

馬 舒 劉詩翔

成都軍區昆明總醫院神經內科 昆明 650032

POEMS綜合征是一類臨床上少見的多系統損害疾病，是由于漿細胞瘤或漿細胞增生所致多系統損害的一種綜合征，主要表現為：多發性神經?。╬olyneuropathy）、臟器腫大（organomegaly）、內 分 泌 病 （endocrinopathy）、M－蛋 白 （M－protein）、皮膚改變（skin－change）。1956年由Crow首先描述本病，1968年Fukase將此病作為一個獨立的綜合征提出并稱之為Crow－Fukase綜合征。1980年Bardwick根據該綜合征的臨床表現，將其英文首字母排列而正式命名為POEMS綜合征，也有人稱之為Takatsuki綜合征。目前歐美文獻多用POEMS綜合征?，F對POEMS綜合征近年的診療進展作一簡要綜述。

1 病因與發病機制

本病病因及發病機制不清，臨床發現POEMS綜合征常與多種漿細胞瘤伴發［1］，因此，有學者認為本病可能也是一種漿細胞瘤，因漿細胞異常增生產生異常球蛋白血癥致多系統損害。通過放免示蹤技術發現，患者血清中存在IgG、IgA、IgM、λ、k蛋白；神經活檢超微結構檢查發現大量的神經軸索缺失及脫髓鞘，神經內膜特別是神經內膜下有免疫球蛋白沉積，神經髓鞘上也可有 M－蛋白沉積。也有研究認為，POEMS綜合征可能與克隆性漿細胞分泌的可溶性因子復合物有關［2］，主要包括前炎性細胞因子（proinflammatory cytokines）和血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）兩類，這些因子的過度生成和表達，可導致神經系統損害、胰島素分泌減少、臟器腫大、皮膚損害和水腫等表現。近年也有研究［3］認為，此病多伴有促血管生成因子及促炎性因子水平升高，血清中VEGF的增加與該病的發生、發展關系密切。

2 臨床表現及診斷標準

2.1臨床表現本病發病年齡26～80歲，以45歲左右多見，男性多于女性，呈慢性病程，常累及全身多系統，臨床表現多種多樣。

2.1.1 周圍神經損害：以周圍神經損害為首發癥狀者占所有病例的55.2%，早期表現為四肢手套、襪套樣感覺障礙，后期有程度不等的肌肉萎縮，遠端重于近端，肌力減退，腱反射減弱或消失，腦神經和自主神經很少受累。

2.1.2 M－蛋白：患者可出現異常增高的單克隆免疫球蛋白，多為IgG k型。血清蛋白電泳可見M帶，免疫固定電泳可發現單克隆γ球蛋白［4］。

2.1.3 臟器腫大：主要見于脾、肝和淋巴結，偶可見胰腺、心臟及腎臟腫大，11%～30%的POEMS患者合并Castleman?。?］。

2.1.4 內分泌障礙：主要是勃起障礙、月經紊亂、甲狀腺功能減退等，其中糖尿病及性腺功能減退最為常見。

2.1.5 皮膚改變：最常見的皮膚病變為色素沉著，皮膚活檢表現為表皮角化增加，基底細胞色素過度沉著，真皮纖維化、小血管擴張伴炎性細胞浸潤。

2.1.6 其他表現：肢端水腫、骨破壞、腹水、貧血、視乳頭水腫等可在周圍神經損害的數月甚至數年前出現。有文獻研究認為，肺動脈高壓也是POEMS綜合征的表現之一，其表現與原發性肺動脈高壓相似，主要表現為胸悶、憋氣等。因POEMS綜合征患者多并發神經病變，活動強度明顯降低，51.7%的患者可無自覺癥狀［6］。

2.2診斷標準目前多采用的診斷標準有兩種，一種是Nakanishi等［7］提出的診斷標準，即前5項主要表現中符合≥3項，且多發性周圍神經病變和M－蛋白血癥為必備條件，5項主要表現均符合者為完全型POEMS綜合征。另一種是根據Dispenzieri［5］提出的最小診斷標準，具備前2項表現加上次要標準中的任何1項即可診斷該病。次要標準包括骨骼損害、巨大淋巴結增生癥（Castleman?。?、器官（脾、肝或淋巴結）增大、內分泌?。ㄐ韵?、腎上腺、甲狀腺、垂體、甲狀旁腺和胰腺）、水腫（外周性水腫、腹水及胸水）、皮膚改變（色素沉著、多毛癥、多血質、血管瘤和白甲）及視乳頭水腫，其中 M－蛋白陰性不能排除本病的診斷。由于病變多呈灶性分布，所以應反復進行骨髓穿刺，最好在X線、核素掃描提示骨破壞的地方進行穿刺活檢［8］。還可通過多部位（骨髓、淋巴結、腎臟穿刺活檢）組織免疫組化染色來確定。一般認為甲狀腺功能減退和（或）糖尿病單獨存在時，不能作為診斷POEMS綜合征的內分泌依據。

3 治療現狀

本病目前尚無理想的特效治療方法，大劑量化療聯合自體外周血干細胞移植是使用較多的方案。目前認為早期診斷、早期治療對改善預后有一定影響。

3.1放射治療對于孤立性漿細胞瘤患者，主張通過化療、放療或手術切除漿細胞瘤的方法來緩解癥狀。首先需通過X線或全身骨掃描發現局部病變，以該病灶為中心進行局部照射，治療劑量及療程根據患者病灶大小及身體狀況而定。經放療后，周圍神經病變有明顯改善，僅踝以下麻木、無力，但可下地行走；放療后2個月復查患者可騎自行車上班，隨訪2a余病變無復發［9］。但放射治療不適合非骨髓瘤患者。

3.2自體干細胞移植造血干細胞移植治療神經系統疾病是近幾年才開展起來的一種新的治療方法，國內外學者也對自體外周血造血干細胞移植治療POEMS綜合征進行了研究。有報道對使用激素沖擊、血漿置換及MP方案化療等常規治療方法無效的POEMS綜合征患者，使用自體外周血造血干細胞移植術，患者病情明顯好轉，包括臟器腫大消失、多發周圍神經損害痊愈、異常免疫球蛋白含量明顯減低，血、尿κ和λ鏈正常、骨髓漿細胞含量基本恢復正常［10］。

3.3以烷化劑為基礎的治療對于一些耐受化療及外周血干細胞移植的患者，單用環磷酰胺或聯用強的松可使40%患者得到明顯的臨床緩解。

3.4免疫抑制劑對于漿細胞增生相對較輕、病程短的病例，使用激素及免疫抑制劑可能有一定療效。但對于并發心臟損害者，需注意藥物對心臟的不良反應。對激素及其他免疫抑制劑無效，而雌激素水平高者，可試用抗雌激素療法，如他莫昔芬［11］。

3.5血漿置換對于某些激素治療無效的患者，應用血漿置換術后，可使多發性神經病和皮膚病變好轉。有報道通過血漿置換術結合免疫抑制劑治療取得一定療效［12］，但血漿置換療法運用范圍比較狹窄，費用高，治療效果維持時間較短。

3.6沙利度胺1999年Singhal等首次證明了沙利度胺對傳統或高劑量化療耐藥的晚期多發性骨髓瘤有效。沙利度胺具有抗血管新生、免疫調節等作用，可調節由TNF－α誘導的其他細胞因子的分泌，從而調節機體免疫的狀態，同時，能夠減少VEGF的分泌，抑制血管生成。通過對沙利度胺藥理作用（抗VEGF和抗腫瘤壞死因子）研究的深入，Sinisalo等［13］在2004年報道，其治療POEMS綜合征有效。近年來，Wang等［14］研究發現，HIF 抑制物 3－（5＇－羥 甲基－2＇－呋喃基）－1－芐基吲唑可以下調HIF－1α和VEGF的表達。這些針對血管新生及VEGF受體的治療方案，亦被應用于POEMS綜合征的治療，以減少并發癥、提高耐受性。

3.7貝伐單抗又稱阿瓦斯汀，是重組的人源化單克隆抗體。通過體內、體外系統檢測，證實IgG1抗體能與人血管內皮生長因子結合并阻斷其生物活性［3］。阿瓦斯汀可結合VEGF，并防止其與內皮細胞表面的受體（Flt－1和KDR）結合。在體外血管生成模型上，VEGF與其相應的受體結合，可導致內皮細胞增殖和新生血管形成。Badros等［15］報道，采用貝伐單抗成功治療POEMS綜合征1例?；颊呓浢婪▉雎摵系厝姿煞桨钢委?個月，血清VEGF水平和臨床癥狀無明顯改善。予以貝伐單抗治療后，血清VEGF由診斷時的2 398ng／L下降至33ng／L，水腫、神經病變等癥狀明顯改善。但由于缺乏大型隨機對照實驗研究，其治療效果仍有待進一步明確。

3.8中醫治療中醫認為POEMS綜合征就其臨床表現屬于“痹證”、“水腫”、“朦脹”等范疇［16］，辨證為腎陽不足，脾虛濕停，氣滯血癖，病位主要在腎、脾，而病機關鍵是腎陽不足。腎陽不足導致脾虛不運，脾虛不運則水濕內停，水濕內停則阻礙氣機，氣機不暢則氣滯血瘀，中醫治療宜溫補脾腎和營解肌、通經活絡。

3.9支持療法理療和營養神經治療是對神經病變的基礎治療；對由于內分泌病變而出現激素缺乏者，可進行激素替代治療；對于呼吸肌無力或肺動脈高壓的患者，持續氧療或持續正壓呼吸可緩解患者的癥狀［4］；必要時可采用白蛋白、丙種球蛋白、利尿藥及胸腹腔穿刺抽液等，改善水腫及積液癥狀。

4 預后

POEMS綜合征發病后存活時間多為6個月～7a，平均33個月［5］。經治療后，緩解的患者仍有可能復發。而死亡原因常為心力衰竭、惡液質及多發性神經病變。另外，血液凝固異常引起的血栓、彌漫性血管內凝血、長期使用糖皮質激素和免疫抑制劑引發的感染、腎衰竭等都可能導致死亡。

POEMS綜合征是一類臨床表現復雜多樣的疾病，患者極易因非神經系統損害表現而就診于內科，由于非神經?？漆t生容易忽略神經系統檢查，從而造成誤診、漏診。同時，由于臨床上該病較為罕見，所以，給收集大樣本的對照實驗造成難度。因此，臨床醫生在遇到周圍神經損傷合并多系統損害表現時，需要考慮此病可能，并進行細致的多系統檢查，以進一步明確診斷，做到早診斷、早治療。

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