胰島素及胰島素抵抗與糖尿病認知功能障礙①

郭蕾蕾，田國慶

胰島素及胰島素抵抗與糖尿病認知功能障礙①

郭蕾蕾，田國慶

糖尿病導致的學習記憶功能障礙日益受到人們的重視。糖尿病明顯增加癡呆的發生風險，包括血管性癡呆和阿爾茨海默??；糖尿病本身也可以導致患者輕、中度認知功能的下降。胰島素水平不足和胰島素抵抗可明顯導致糖尿病認知功能障礙的發生并加速了認知功能下降的進展。

糖尿??；認知功能；胰島素；胰島素抵抗；高胰島素血癥；綜述

[本文著錄格式]郭蕾蕾，田國慶.胰島素及胰島素抵抗與糖尿病認知功能障礙[J].中國康復理論與實踐,2012,18(5):433-435.

糖尿病是一組以慢性高血糖為特征的代謝性疾病，在我國的患病率呈逐年增加趨勢。目前我國成年人(≥20歲)糖尿病患病人數已經超過9200萬，并且還有1億5000萬人處于糖尿病前期[1]。糖尿病久病可引起多系統損害，導致糖尿病眼底病變、糖尿病腎病、糖尿病周圍神經病變等慢性并發癥發生。近年來，與糖尿病相關的認知功能障礙逐漸受到人們重視，它主要是指糖尿病患者出現輕、中度認知功能下降[2]，表現為思維遲鈍，學習、記憶能力下降，自我護理能力下降，依賴性增強等[3]。

糖尿病導致認知功能障礙機制目前并不明確，臨床和試驗研究的結果主要包括高血糖、低血糖、血管病變以及胰島素抵抗等4個方面[4]。1型糖尿病的病理基礎是胰島β細胞功能障礙，胰島素缺乏；2型糖尿病的病理基礎是胰島素抵抗(IR)和/或胰島素缺乏。本文主要綜述胰島素和IR對認知功能的影響。

1 胰島素對認知功能的保護作用

傳統認為，中樞神經系統不受胰島素的影響，并且胰島素不能通過血腦屏障。但近期的研究顯示，腦內廣泛而不均勻地分布著胰島素和胰島素受體，主要集中在嗅球、下丘腦、海馬、小腦和梨狀皮質[5]。大量實驗證明循環胰島素可以進入中樞[6]，也有研究認為腦內胰島素產生于大腦局部[7]。多數學者認為腦內胰島素對認知功能具有保護作用。

1.1 胰島素是一種神經營養因子 在腦內，胰島素不僅調節能量代謝，也是一種重要的神經營養因子，長時間嚴重缺乏胰島素可以導致神經元退行性變[8]。正常大鼠海馬區內注射胰島素能夠顯著提高空間記憶能力[9]。使用鏈脲佐菌素(STZ)誘導1型糖尿病小鼠模型，在胰島素分泌絕對不足的情況下可見小鼠腦內出現與阿爾茨海默病(AD)相似的病理改變，水迷宮測試學習和記憶能力明顯下降[10]。對小鼠糖尿病模型經鼻使用胰島素，能夠改善糖尿病相關的認知功能下降以及大腦形態和分子的變化，但對血清葡萄糖水平沒有影響[11]，說明在糖尿病介導的大腦病變中，胰島素是一個重要的神經保護因子。

1.2 胰島素可提高胰島素樣生長因子水平 胰島素樣生長因子(IGF)是一種具有胰島素作用的生長因子，在神經元的生長、分化、損傷修復中具有重要作用[12]。臨床研究發現，1型糖尿病患者IGF-1水平較健康受試者明顯下降[13-14]，而注射胰島素后可明顯升高血清IGF-1的濃度[13,15]，提示胰島素可能具有決定IGF-1生物利用度的作用。胰島素水平不足導致IGF水平下降，可能促進認知功能障礙的發展。如以胰島素缺乏為特點的1型糖尿病大鼠模型，其海馬區IGF水平下降，海馬神經元凋亡增加，伴隨海馬相關的認知功能損害[16]。

1.3 胰島素保護海馬突觸的可塑性 海馬結構在存儲信息的過程中扮演著至關重要的角色。突觸的可塑性主要表現為長時程增強(LTP)和長時程抑制(LTD)現象，已被公認是學習記憶活動細胞水平的生物學基礎。已有證據顯示，胰島素可以影響海馬突觸的可塑性并影響學習記憶功能[17]。實驗研究發現，增加胞外血糖不能誘導糖尿病大鼠LTP的產生，而提高胰島素水平可誘導LTP的產生[18]。STZ誘導1型糖尿病模型可見空間記憶能力下降和海馬區突觸可塑性明顯下降，早期給予胰島素治療可明顯糾正這一現象[19]。

胰島素對認知功能具有明顯的保護作用，理論上應用胰島素治療可以改善糖尿病患者的認知功能。但很多研究發現，胰島素治療可引起認知功能明顯下降。日本一項糖尿病人群研究發現，在調整年齡、性別、糖化血紅蛋白和糖尿病病程的影響后，使用胰島素治療的2型糖尿病患者注意力和學習能力下降最明顯[20]。人群研究顯示，糖尿病患者癡呆發生率是非糖尿病患者的1.9倍，而使用胰島素治療的患者癡呆發生率是非糖尿病患者的4.3倍[21]。2型糖尿病患者使用胰島素治療較口服藥物和飲食療法更容易引起語言和視覺記憶的下降[22]。

2 IR對認知功能的損害作用

IR是指組織細胞對生理濃度胰島素的生物反應性不敏感或無反應。2型糖尿病早期，β細胞代償性分泌更多的胰島素，形成高胰島素血癥以維持正常的血糖水平；此后IR加重，雖有高胰島素血癥仍代償不足，從而出現高血糖；最后IR依然存在，β細胞代償功能衰竭，高胰島素血癥轉為低胰島素血癥。高胰島素血癥是IR的特征之一，可以導致認知功能的損害。

2.1 高胰島素血癥降低β淀粉樣蛋白的清除 胰島素降解酶(IDE)是一個基質金屬蛋白酶，負責胰島素的降解，同時也是降解β淀粉樣蛋白(Aβ)的主要酶。Aβ是老年斑(SP)的主要成分，由β淀粉樣前體蛋白(APP)經分泌酶剪切而成，而SP是AD的病理學特點之一。高胰島素水平下，Aβ和胰島素競爭IDE，由于IDE對胰島素的親和力較Aβ高，高胰島素水平可以剝奪Aβ的清除路徑，導致Aβ沉積增多，形成AD相關的病理變化，出現認知功能下降[23]。

對健康受試者注射胰島素，使之達到IR的血漿胰島素水平，在腦脊液中胰島素含量增加，同時Aβ的沉積也增加[24]。人群研究發現，空腹及餐后血漿胰島素水平增高的健康受試者，其認知功能減退甚至癡呆發生的危險性均顯著增高[25]。一項排除癡呆、糖尿病及動脈硬化疾病的中年人群研究顯示，高胰島素血癥與認知功能下降和癡呆存在明顯聯系[26]。

雖然有實驗研究顯示胰島素是一個重要的神經營養因子，但高胰島素水平卻是認知功能下降的危險因子。由于高胰島素血癥在2型糖尿病并非持續存在，實際上，2型糖尿病后期胰島素的分泌下降。因此高胰島素血癥在糖尿病認知功能下降中的作用尚不明確，有待進一步的研究。

2.2 胰島素信號途徑受損 AD的病理學特點是大腦皮層和海馬區出現大量的SP和神經元纖維纏結(NFTs)，并伴隨神經元的喪失。NFTs的主要成分是Tau蛋白，在病理狀態下，與神經元軸突微管蛋白結合的Tau蛋白過度磷酸化，形成雙股螺旋細絲(PHF)，使微管失去物質轉運功能，沉積在細胞內形成NFTs。

胰島素信號途徑受損是導致IR的原因之一。胰島素信號途徑是指胰島素通過一系列蛋白激酶、磷酸酶的作用，引起級聯反應，實現生物效應的途徑，包括磷脂酰肌醇3激酶(PI-3K)途徑和Ras信號轉導途徑。糖原合成激酶3(GSK 3)是PI-3K途徑的重要激酶[27]。胰島素信號途徑受損時，GSK 3磷酸化減弱而活性增強，一方面可使APP磷酸化，促進其轉化為成熟的Aβ[28]；另一方面可使Tau蛋白磷酸作用增強，最終出現AD樣病理變化[29]。

已有越來越多的證據表明，胰島素信號途徑受損與認知功能下降存在聯系。用果糖喂養倉鼠制造IR模型，發現Tau蛋白磷酸化作用明顯增強[30]。對具有AD神經病理特征的轉基因小鼠2576進行飲食誘導IR，發現飲食誘導的IR能夠促進腦中Aβ的產生[31]。

已有大量證據顯示IR與AD的關系[32]，如有研究發現AD患者腦內胰島素水平較年齡相當的健康受試者明顯下降，具有低CSF胰島素水平、高血漿胰島素水平的特征[33]?？梢酝茢嗄X中胰島素的缺乏和血漿中胰島素抵抗可能共同參與了AD和糖尿病認知功能障礙的過程。

3 結語

目前的研究顯示，胰島素具有神經保護作用，理論上1型糖尿病患者早期積極使用胰島素治療能夠減輕認知功能的下降；但胰島素治療過程中出現的低血糖等并發癥對大腦的影響也不可忽視。就目前的研究來看，胰島素治療對糖尿病患者認知功能的利弊仍有待進一步研究。

在IR的情況下，高胰島素血癥和胰島素信號途徑受損可間接增加AD相關的病理改變，而抵消胰島素的神經保護作用，推斷早期應用藥物積極改善胰島素敏感性可以提高認知功能，但這一點尚未得到證實。

認知功能的下降可能是多種因素互相作用的結果，年齡、病程、血糖控制情況、并發癥、血脂、血壓水平以及外源性和內源性胰島素作用都是不可忽略的影響因素，如何評價這些因素分別在認知功能下降過程中的作用也需要進一步研究。

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Insu lin and Insu lin Resistance in Diabeteswith Cognitive Dysfunction(review)

GUO Lei-lei,TIAN Guo-qing.Peking Union Medical College Hospital,Peking Union MedicalCollege,Chinese Academy ofMedical Science,Beijing 100730,China

Learning and memory dysfunction caused by diabetes is gaining an increased attention.Diabetes can significantly increase the risk of dementia,including vascular dementia and A lzheimer's disease;and diabetes itself can lead tom ild ormoderate cognition decline. Many clinicaland experimental datas indicated thatdeficiency of insulin or insulin resistance can significantly reduce the threshold of cognitive dysfunction and accelerate the progress of cognitive decline.This paper reviewed the effect of insulin and insulin resistance on cognitive function in diabetes.

diabetesmellitus;cognition;insulin;insulin resistance;hyperinsulinem ia;review

R587.1

A

1006-9771(2012)05-0433-03

2012-01-12

2012-03-02)

中國醫學科學院，北京協和醫學院，北京協和醫院中醫科，北京市100730。作者簡介：郭蕾蕾(1986-)，女，山東臨沂市人，碩士研究生，主要研究方向：糖尿病及其慢性并發癥、肺癌的中西醫防治。通訊作者：田國慶。

10.3969/j.issn.1006-9771.2012.05.011