細菌遺傳學之父——喬舒亞·萊德伯格

郭曉強

講師，解放軍白求恩軍醫學院生化教研室，石家莊 050081

1900年孟德爾遺傳定律的重新發現標志著遺傳學的誕生，2000年人類基因組計劃草圖完成則標志著遺傳學達到一個新高度。在100年時間內，遺傳學經歷了經典遺傳學、生化遺傳學、微生物遺傳學、分子遺傳學一直到今天的基因組遺傳學等多個發展階段，研究對象也從最初的高等生物（果蠅和玉米等）到微生物（真菌、細菌、病毒等），再到高等生物（小鼠等），一直到今天臨床上的廣泛應用（以人為研究對象的醫學遺傳學）。遺傳學之所以取得迅猛發展和巨大成就，這與百年來許多偉大科學家的重大發現密不可分，由于在細菌遺傳學領域的開創性和基礎性研究而被譽為“細菌遺傳學之父”的美國科學家喬舒亞·萊德伯格（Joshua Lederberg）是其中最著名的一位。他幾乎一個人就奠定了整個細菌遺傳學的基礎，年僅21歲就發現細菌有性生殖（結合現象），從而使細菌和高等生物一樣成為遺傳學研究模式生物之一。此外，他在細菌轉導、噬菌體及質粒等方面的發現為基因工程出現及迅猛發展奠定了理論基礎，在細菌遺傳學實驗研究中所發明的一些方法在今天仍在廣泛應用，33歲時就榮獲諾貝爾生理學或醫學獎也說明了這位科學家的偉大。

人小志大

喬舒亞·萊德伯格（1925—2008）

1925年5月23日，萊德伯格出生于美國新澤西州東北部的蒙特克萊爾（Montclair），他是家中長子。萊德伯格父母都是猶太人，父親澤維（Zvi Lederberg）是一位正統的猶太牧師，母親伊斯特（Esther Schulman）是一位家庭主婦，他們都于1924年從以色列移民到美國。家庭背景對幼時的萊德伯格影響巨大，在談及自己父母時，萊德伯格非常自豪，認為父親是一個理想主義者，而母親是一位英雄的化身，因為在父親長期患病期間，母親付出極為艱辛的勞動并使全家緊緊團結在一起，這種環境塑造了萊德伯格獨立和堅強的性格。萊德伯格6個月大的時候，全家搬到紐約市，在這里萊德伯格度過自己的童年［1－2］。父親最初希望萊德伯格能追尋自己足跡，從事宗教方面的工作，萊德伯格卻在很小時就對科學充滿了極大興趣。7歲時在家庭作業中，萊德伯格提及自己理想是能像愛因斯坦（猶太科學家典范）一樣發現科學中的一些新理論。父親和兒子最后達成一致：科學可啟迪人生和發現自然界的奧秘，因此值得作為人生目標追求。根據萊德伯格回憶，引導他一生奮斗的信條是“對科學永不消失的興趣，通過科學可獲得對人類起源、背景及目的的理解，從而提供動力來擺脫人類饑餓、疾病及死亡的自然命運”。

萊德伯格被認為是一個“早熟的年輕人”，從小就非常聰明，并且性格開朗、活潑、好奇心強、樂觀向上，這使他對未知世界充滿極大好奇，同時也展示出極高的科學天賦。1938年，萊德伯格進入紐約市著名的斯圖佛特高中（Stuyvesant High School），該 學 校 有“諾貝爾獎搖籃”之稱，先后培養出包括萊德伯格在內的6名諾貝爾獎獲得者。萊德伯格在這所學校逐漸展現出對復雜問題極高的分析能力，并且擁有與眾不同的洞察力及令人吃驚的創造思維能力。萊德伯格在業余時間總喜歡思考一些獨特的題目，提出的問題常常使老師感到難堪，以至于后來老師與萊德伯格達成一項秘密協議——只要萊德伯格不問太多“千奇百怪”的問題，他就可坐在教室后面做自己喜歡做的事情，這使萊德伯格擁有更多自由的學習時間。

萊德伯格在高中階段閱讀了大量科普著作，如《生命科學百科全書》、《生理化學導論》等。在所有科學門類中，萊德伯格對生物學最感興趣，這可能是促使他從事生命科學的一個重要原因。對萊德伯格影響最大的是1926年出版的《微生物學獵手》一書，該書描寫了巴斯德和柯赫等早期細菌學家們的成就，認為他們在改善人類生活方面做出了英雄式探索，萊德伯格認為這本書將自己的一生引導到醫學研究之中。萊德伯格還有幸參與了由美國著名科學實驗室學會主辦的一項科學計劃，該計劃鼓勵高中生從事科學探索，萊德伯格有機會在放學及周末時間進行細胞化學實驗（研究細胞組分之間結構關系和相互作用）。這些經歷對萊德伯格動手能力培養有顯著幫助，他學會了組織制備及甲醛使用、組織染色、應用顯微鏡觀察細胞結構。實驗過程中，萊德伯格對植物細胞核仁（富含核酸）化學特征產生了濃厚興趣，這是萊德伯格第一次接觸核酸，雖然此時尚不知這種物質有何生理作用。

嶄露頭角

1941年，15歲的萊德伯格就以最優異成績從斯圖佛特高中畢業，并獲得學校附近哥倫比亞大學的一份獎學金，從而開始醫學預科班學習。萊德伯格選擇哥倫比亞大學是受到該校兩位偉大科學家——摩爾根（Thomas Hunt Morgan）和威爾遜（Edmund Beecher Wilson）的影響，他們在哥倫比亞大學分別建立了遺傳系和細胞生物學系，兩位大師的風采吸引著萊德伯格的到來。萊德伯格最早的想法是成為一名醫生，當時進入醫學預科班學習被認為是成為醫生的常規途徑，然而萊德伯格最終成為了一名遺傳學家。

在哥倫比亞大學，對科學研究有濃厚興趣的萊德伯格從一開始就顯示出在研究方面的巨大潛力。萊德伯格的專業為動物學，學習之余在組織學實驗室獲得一份研究工作，主要研究有絲分裂的細胞生理學和應用遺傳學方法分析細胞生物學問題。對萊德伯格將來巨大科學成就有重大幫助的是賴安（Francis Ryan，1916—1963）教授。賴安是著名遺傳學家塔特姆（Edward Lawrie Tatum，1909—1975）的學生，而塔特姆與同事比德爾（George Wells Beadle，1903—1989）使用紅色面包霉突變體為材料研究基因對代謝的調控作用，于1941年提出著名的“一個基因一個酶”假說，開創了生化遺傳學領域。生化遺傳學在當時處于遺傳學的前沿領域，賴安接受了該方面的系統訓練，1941年來到哥倫比亞大學組建生化遺傳學實驗室，自己開始了獨立研究。

1942年，萊德伯格與賴安相遇，一方面被賴安的個人魅力所吸引，另一方面被新出現的生化遺傳學所俘獲，因此萊德伯格在賴安的實驗室成功得到一個研究職位，畢業后還成為賴安教授的研究生。賴安教授對萊德伯格的影響，遠遠超出一個導師的作用，可稱為終身的良師益友。賴安本人在遺傳學研究對象和方法學上形成了巨大創新，這使萊德伯格很快就喜歡上遺傳學研究。

盡管萊德伯格對科研充滿興趣，但卻不想將此作為職業，而僅僅是愛好，當時主要還是想成為一名醫生，因此將更多時間花費到醫學培訓上。1943—1945年，由于第二次世界大戰的原因，萊德伯格暫時中斷大學學習，開始到美國海軍服役，在長島圣奧爾本海軍醫院完成醫學預科課程，期間萊德伯格還在醫院擔任看護兵，為海軍士兵進行瘧疾的血液學和糞便檢查。1944年，年僅19歲的萊德伯格以優異成績從哥倫比亞大學畢業，并獲動物學學士學位。為了更好成為一名醫生，萊德伯格打算攻讀醫學博士學位，因此開始哥倫比亞大學臨床學院研究生的學習，但此時一項重大科學發現完全改變了萊德伯格的人生軌跡。

一鳴驚人

1944年1月，美國微生物學家艾弗里（Oswald Avery）和同事發表了一篇具有里程碑意義的論文［3］，這篇文章證明DNA就是引起肺炎球菌轉化（肺炎球菌由不致病R型變為致病S型稱為轉化）的因素，由于轉化后的S細菌可將致病性遺傳，這也就意味著作為轉化因素的DNA是一種遺傳物質，這項發現極大激發了萊德伯格對遺傳學的興趣［4］。盡管艾弗里的發現在當時受到一些科學家的質疑，但萊德伯格是最早意識到這項發現重要性的科學家之一，他認為這項發現揭示了基因的化學特征，而基因研究是解開生命奧秘最令人興奮的一把鑰匙。這個重大事件使萊德伯格對他的人生規劃做出了重大調整，由于他已具備生化遺傳學的一些知識，因此將研究重點迅速由臨床醫學轉向遺傳學。

萊德伯格最早決定在紅色面包霉中尋找DNA介導的轉化現象，他獲得了亮氨酸合成缺陷突變體，并以此突變體為研究材料。遺憾的是這個實驗最終失敗了，因為突變的紅色面包霉部分自發回復到野生型，可在缺乏亮氨酸培養基上生長。萊德伯格證明這種現象是由自發突變引起，并且突變和回復具有等位效應，這意味著它們發生于紅色面包霉染色體相同位置。萊德伯格將這一結果發表在他的第一篇論文［5］中，論文中萊德伯格將回復突變的面包霉稱為原養型（prototroph），該詞在今天微生物遺傳學中仍被廣泛使用，更重要的是論文中萊德伯格引進了一種原養型回復技術，這為突變體篩選帶來極大便利。

萊德伯格并沒有因為失敗而氣餒，相反開始構思更大的科學目標，他打算使用原養型回復技術在細菌中尋找遺傳重組，以測試細菌是否存在交配現象，如果這種假設成立則意味著細菌也可作為遺傳學研究材料。萊德伯格接受的正統醫學教育及當時主流微生物學界都持有一種觀點，那就是細菌為低等生物，主要通過分裂來產生兩個完全相同的后代，不可能存在遺傳重組，這就意味著不可能應用經典遺傳學雜交實驗和比較分析來研究細菌遺傳規律，然而該觀點在1945年還沒有經過嚴格實驗證明，部分科學家對此持否定觀點，萊德伯格就是其中之一。艾弗里研究已證實細菌在遺傳學方面遠比人們想象的復雜，它們也有清晰的基因，這和萊德伯格曾經研究的紅色面包霉和瘧原蟲等較高等生物沒有任何差異，這更加堅定了萊德伯格尋找細菌存在有性生殖行為的決心。萊德伯格的想法對當時傳統觀念而言是一個重大挑戰，如果最終證明正確，將對遺傳學發展具有極大的推動作用，因為細菌繁殖力遠比果蠅和玉米甚至紅色面包霉更強，且結構簡單，這將使遺傳學研究更加便利。

為了驗證這種想法，萊德伯格選擇大腸桿菌作為研究對象，并使用和紅色面包霉研究相似策略獲得兩種營養缺陷突變體，分別為亮氨酸合成缺陷型（該突變體在缺乏亮氨酸培養基上無法生長）和脯氨酸合成缺陷型（該突變體在缺乏脯氨酸培養基上無法生長），隨后進行雜交實驗以尋找重組體。萊德伯格將兩種突變體混合，然后將其放在缺乏亮氨酸和脯氨酸的培養基上培養，由于單獨突變體都無法生存，因此生存下來的細菌則意味著可以合成兩種氨基酸，這也就說明發生了遺傳重組。最終結果卻令人非常失望，在選擇培養基上生存的細菌數量非常稀少（不到總量的10－7），這和細菌自發回復突變的比率接近，根本無法證明細菌間發生了遺傳重組。后來證實萊德伯格實驗失敗是由于所選用的大腸桿菌菌株為F因子缺陷型，它們不可能交換遺傳物質，故也無法進行遺傳重組。

萊德伯格仍堅信自己的想法正確，只是無法確定失敗原因，他決定進行更深入研究。為了幫助自己的學生打破這個僵局，賴安向萊德伯格推薦自己導師塔特姆。賴安了解到塔特姆已從紅色面包霉轉向細菌研究，并利用誘導突變方法獲得大量營養缺陷突變體，萊德伯格可充分利用塔特姆細菌遺傳學方面的經驗以及細菌突變體方面的財富。在賴安推薦下，1946年3月底萊德伯格加入耶魯大學塔特姆實驗室，并迅速開始著手進行他后來才意識到的“風險實驗”來證實最初猜想。

在塔特姆實驗室，萊德伯格選擇大腸桿菌K12菌株為研究對象，這不同于萊德伯格早期使用的菌株。事實證明他的選擇非常幸運，因為K12菌株中恰好含有介導DNA轉移的F因子，而早期科學家使用的大腸桿菌菌株缺乏該因子。萊德伯格將兩種雙突變K12菌株（一種喪失合成生物素和亮氨酸的能力，另一種喪失合成蘇氨酸和脯氨酸的能力）混合，使用選擇培養基（缺乏以上四種營養物質）從后代中篩選到遠比自發突變率數量高很多的大腸桿菌，所獲得細菌還可以將這種生存能力穩定遺傳給下一代。研究還發現能夠獲得在選擇培養基上生存的細菌只有通過兩種突變菌混合才能實現，單獨突變菌培養無法得到，這個結果進一步說明野生菌是兩個親代細菌通過雜交得到的產物，而不是回復突變的結果。將以上結果結合在一起，萊德伯格確定細菌間可交換遺傳物質，并將該過程稱為結合（conjugation），結合現象的發現從根本上推翻了細菌不存在遺傳重組的觀點。萊德伯格于1946年6月2日第一次觀察到大腸桿菌遺傳重組，而完成這個重大發現只用了6周時間。

1946年7月，冷泉港實驗室舉辦了第一屆微生物遺傳學研討會，這次會議集中了當時世界上最優秀的微生物遺傳學家，如塔特姆、盧里亞（Salva Luria，1969年諾貝爾生理學或醫學獎獲得者）、利沃夫（Andre Lwoff，1965年諾貝爾生理學或醫學獎獲得者）、莫諾（Jacques Monod，1965年諾貝爾生理學或醫學獎獲得者）、赫爾希（Alfred Hershey，1969年諾貝爾生理學或醫學獎獲得者）、艾泊如斯（Boris Ephrussi）、博納（David Bonner）等，可以說是一次著名科學家的盛會，在這次會議上的報告影響將非常重大。塔特姆在匯報完自己的工作后，“違反規定”的安排萊德伯格將幾周前剛剛得到的有關細菌遺傳重組的研究結果做了報告［6］。這個中間穿插的報告在當時立刻帶來一場風暴，所有著名科學家都對萊德伯格的發現給予極高評價，他們說對細菌而言唯一的遺憾是缺乏有性生殖，而這個遺憾現在被一個21歲研究生所彌補，這將意味著不久將來細菌將成為遺傳學研究的重要材料。當然會上也有一些科學家對此提出質疑，尤其是利沃夫，但最終這個結論被大多數科學家所接受。萊德伯格后來回憶到熱烈、開放的討論使這個發現被大家很快接受，其速度遠比在一篇科學論文被接受時間要快［7］。萊德伯格后來又以“大腸桿菌中的基因重組”為題在Nature上發表［8］，奠定了自己在細菌遺傳學領域的重要地位，而當時萊德伯格才剛剛21歲，比沃森提出DNA雙螺旋模型時（25歲）還要年輕，在以實驗為主的生命科學界如此年輕就名聲大振非常罕見。

盡管萊德伯格最初想法僅僅是在耶魯大學工作幾個月，然而他卻在這里進行了一年多時間的研究并最終獲得理學（微生物學）博士學位。就在預計回到哥倫比亞大學的前幾天，年僅22歲的萊德伯格獲得威斯康星大學遺傳學的一個助理教授職位。盡管擔心會因此遠離醫學，但這為萊德伯格提供了一個研究基礎遺傳學的全職機會，因此，很快接受這個任命，沒有回到哥倫比亞大學。

乘勝追擊

在威斯康星大學，萊德伯格開始了自己獨立的科研道路，這次他決定全面系統研究細菌中的遺傳重組現象。萊德伯格建立了一個小型實驗室，并開始招收博士生，其中津德爾（Norton David Zinder，1928—）對萊德伯格的貢獻最為突出。津德爾是萊德伯格的校友，1947年從哥倫比亞大學畢業并獲得生物學學士學位，第二年在賴安教授推薦下來到威斯康星大學跟隨萊德伯格進行研究生學習。

當時細菌遺傳學還是一個新生領域，許多神秘現象還未解決，萊德伯格結合現象的發現掀起了一個研究小高潮，因此津德爾決定在該方面進行深入研究。津德爾這次放棄了大腸桿菌而選擇鼠傷寒沙門氏菌（Salmonella）作為研究對象。為了這項研究，津德爾需要獲得大量突變體，當時常用方法是利用突變劑誘導，然后通過隨機測試進行篩選。為了加快突變體篩選速度，津德爾設計出了一個新的方案。已知營養突變菌株無法在選擇培養基上生長，而青霉素只殺死正在生長的細菌，因此津德爾首先從營養缺陷環境中收集細菌，然后再使用青霉素處理。利用這種策略津德爾很快就獲得大量突變體，從而為隨后研究帶來巨大便利，利用這些突變體研究結合現象時發現了另一種更為重要的細菌DNA轉移方式。

當時科學家已證實細菌結合需要兩株細菌直接接觸，而津德爾打算使用沙門氏菌進一步證明這個結論。津德爾選用一個U形玻璃管，并在管彎曲部固定一個非常完美的玻璃濾膜（可阻止細菌直接接觸從而阻止結合），玻璃管內充滿缺乏特定營養成分的選擇培養基，隨后在玻璃管兩端分別加入一種沙門氏菌多營養缺陷突變體，然后觀察培養基中是否還有細菌生存。令津德爾意想不到的是，培養基中仍有一定數量沙門氏菌可以生存，而且還可正常繁殖，這意味著沙門氏菌已發生了遺傳重組，由于結合現象已被排除，這就意味著細菌還存在一種未被發現的機制來進行遺傳物質轉移，津德爾推測一種可通過濾膜、非常微小的生物因子應該參與其中。當津德爾純化該生物因子時，首先排除艾弗里發現細菌轉化現象時的DNA（或RNA），因為核酸酶處理不影響細菌遺傳重組，最終發現是一種可感染細菌的病毒——噬菌體參與了沙門氏菌的DNA轉移［9］?，F在已知津德爾使用的沙門氏菌曾被噬菌體感染，而當時正處于溶原狀態，實驗過程中由于營養缺陷環境使細菌死亡溶解從而釋放噬菌體，這些噬菌體攜帶部分宿主菌DNA，當微小噬菌體穿過玻璃濾膜進入另一側并感染新的沙門氏菌，可將自身遺傳物質插入新宿主DNA中，從而使新宿主獲得舊宿主部分DNA片段而恢復野生表型。整個基因轉移過程，噬菌體發揮了載體的作用，萊德伯格將該過程稱為轉導（transduction）。

轉導現象的發現對科學發展具有極為重要的意義。首先該發現證明了原核生物的獨特性，并且將細胞區分為真核細胞和原核細胞，這種劃分成為分子生物學的基本概念，在今天仍被普遍使用。轉導對醫學和生物技術也具有同樣的重要性，它擴展了人們對病毒的結構、行為及生物重要性的認識，尤其是作為一種實驗技術隨后被應用于細菌染色體精細結構的繪制，并取得巨大成功。轉導現象也很好地解釋了細菌抗藥性產生頻率遠大于遺傳突變和自然選擇的難題。轉導在遺傳工程發展過程中也發揮了重要的作用。盡管20世紀50年代遺傳工程概念還未提出，但萊德伯格已開始嘗試該發現的實際應用。20世紀70年代基因工程操作過程中，噬菌體是細菌基因轉移的主要載體之一。20世紀90年代，使用病毒作為載體嘗試基因治療，雖然存在一定危險性，但對醫學發展發揮了巨大推動作用，因此可認為轉導現象的發現奠定了遺傳工程、現代生物技術和醫學遺傳學方法的基礎。

夫唱婦隨

萊德伯格在威斯康星工作了十余年，領導著自己的研究小組在新誕生的細菌遺傳學領域做出了巨大的貢獻，用事實說明自己是該領域最有前途的青年人才之一。萊德伯格首先使用紫外線獲得細菌突變體，然而再使用精妙的方法分離，從而證明遺傳突變是自然發生而非獲得性遺傳的結果，為達爾文觀點提供了一個堅實的證據。20世紀50年代早期，萊德伯格和學生在營養缺陷突變體的基礎上率先引入青霉素和鏈霉素進行突變體篩選，當將兩個分別抗青霉素和鏈霉素的菌株交配，可獲得對兩種抗生素都有抗性的細菌株。新的遺傳標記使篩選效果更為理想，萊德伯格可快速鑒定出菌株是否可繁殖和雜交，這在當時是一項非常費時的工作。萊德伯格分離得到的另一個遺傳標記是β－半乳糖苷酶，而幾年后莫諾（Jacque Monod）才使用該酶作為研究對象并最終提出操縱子學說。萊德伯格在當時激發了該領域的熱點和持久的神秘感，一系列偶然發現證實細菌細胞在基本方式上與高等生物細胞相同，從而奠定了遺傳工程和現代生物學技術的基礎。

對萊德伯格成功發揮重大貢獻的另一個人是他的第一任妻子伊斯特·萊德伯格（Esther Marilyn Lederberg，1922—2006）。伊斯特也是一位偉大的細菌遺傳學家，年輕時成績也非常優秀。1942年，年僅20歲的伊斯特就以優異成績從紐約市洪特學院（Hunter College）畢業并獲得學士學位，隨后加入華盛頓卡耐基研究所（后來的冷泉港實驗室）作為研究助手開始微生物遺傳學的研究。1944年，伊斯特又贏得斯坦福大學獎學金，作為比德爾助手深入研究微生物遺傳學。1946年12月13日，伊斯特與萊德伯格結婚，隨后開始了威斯康星大學的博士研究，她的論文是大腸桿菌中突變的遺傳控制。

1950年，伊斯特首先從大腸桿菌K12中分離得到λ噬菌體，這是一種雙鏈DNA病毒，在5′末端含有12個堿基對的粘性末端（cos位點），可使DNA環化，后來伊斯特又發現了λ噬菌體轉導和溶源之間的聯系。1952年，伊斯特和萊德伯格共同發明了影印培養技術［10］。伊斯特與萊德伯格還設計了無菌棉塞，為從單克隆中挑選單一細菌帶來便利。最初影印培養研究中，液體培養基中細菌被均勻分散到瓊脂平板上生長4～5 h后，使用無菌棉塞輕輕壓在平板表面以挑選細菌，這些無菌棉塞像成百上千的細小接種針，棉塞被小心接種到含不同營養成分培養基上，從中篩選突變體，使用這種技術間接證明了具有選擇優勢突變的自發來源，為自然選擇學說提供重要證據。影印培養技術對細菌遺傳學研究非常重要，在篩選目的突變體方面具有巨大優勢，大大簡化操作，該技術在今天實驗中仍被廣泛使用。

伊斯特和萊德伯格對生物技術發展所做的第二項重大發現是細菌在染色體外還存在環狀DNA，萊德伯格將其命名為質粒（plasmid）。1952年，伊斯特發現細菌染色體外還存在DNA，該部分相對獨立，可不依賴細菌染色體進行復制，并攜帶許多對細菌生長并非必需的多個基因，但可賦予細菌更多特性，如細菌結合由F因子（生殖因子fertility factor）介導完成。質粒概念雖然到20世紀70年代才被廣泛接受，但它對生命科學發展也做出了重要貢獻，一方面它很好解釋了細菌抗藥性的原因并使質粒研究成為主要醫學問題之一，另一方面質粒還是基因工程常用載體之一，在基因導入過程中發揮重要作用。1956年，伊斯特和萊德伯格共同分享巴斯德獎。

從1946年開始的隨后十幾年中，萊德伯格及他的研究小組幾乎改變了整個細菌遺傳學領域：證明特定細菌株可通過雜交方式繁殖，從而推翻當時科學界主流觀點——細菌是一種太過簡單不適合遺傳分析的材料；創立了強有力的細菌遺傳學實驗系統，從而使隨后20年細菌成為遺傳學的主要研究對象之一，對了解基因結構及表達調控具有十分重要的意義；實驗室的一系列發現為基因行為的化學機制提供了新的重要觀點，幫助解釋了微生物的進化和適應現象；尤為重要的是，還為細菌遺傳學研究建立了許多重要的是，實驗操作，從而極大推動該領域的快速發展，其速度之快可能連萊德伯格當初都預測不到。

萊德伯格幾項成就奠定了20世紀下半葉遺傳學的基礎，由于“有關基因重組和細菌遺傳物質結構的發現”而與比德爾、塔特姆三人分享1958年諾貝爾生理學或醫學獎（注：萊德伯格分享獎金總額1／2），由于人數原因萊德伯格妻子伊斯特和學生津德爾沒有分享這項重大榮譽。

拓展太空

獲得諾貝爾獎后，萊德伯格繼續在細菌遺傳學領域進行研究，卻沒有取得另一項重大發現，相反開始關注更為廣泛的領域，希望將遺傳學知識拓寬到人類生物學和健康方面。在20世紀60年代最著名的一項成就是空間生物學。1957年10月4日，萊德伯格在澳大利亞研究期間，蘇聯制造的第一顆人造衛星發射成功，這項成就宣告太空飛行和探索時代的到來，為研究宇宙特性和生命起源帶來了希望。人造衛星發射為萊德伯格帶來的不僅僅是興奮，更多的是擔心，興奮的是太空船在空間研究方面是一種重要工具，而擔心的是人類可能對其他星球產生影響。1957年12月，萊德伯格回到威斯康星大學，開始專注于天文學和火箭的相關知識，以對這項重大進展有一個全面的理解，結果令他非常擔心，因為可能存在微生物交叉污染的可能。1957年底在給美國科學院的一封信中，萊德伯格表示出對由于星際間污染而帶來“宇宙大災難”的擔心。1958年2月，美國科學院通過一項官方聲明，要求在空間研究中進行嚴格的滅菌程序、凈化、隔離以保證研究的安全性。1958年春，美國科學院又建立空間科學委員會，萊德伯格是第一任成員并一直擔任到1974年該委員會解散為止，委員會的使命是評估空間探索、行星間探測、人造宇宙飛船和空間站設立等科學方面的問題，并為科學研究和空間生命探索提出指導。

20世紀60年代，萊德伯格與薩甘（Carl Sagan）合作公開倡導自己所提出的外太空生物學（exobiology）［11］，以幫助美國國家航空和宇宙航行局（NASA）拓寬在生物學研究中的作用。萊德伯格推測了火星上生命存在的可能性，并為1975年海盜1號發射開發了自動設備來檢測活性微生物存在的可能痕跡。這些研究雖最終未發現外太空生命存在的跡象，但為人類探索未知領域進行了偉大的嘗試。

服務公眾

萊德伯格興趣廣泛，除細菌遺傳學和空間生物學外，還涉及多個領域，如數學、計算機科學、人工智能和生物武器危險等。20世紀60年代，萊德伯格與斯坦福大學計算機科學專家及化學家合作開發了DENDRAL程序，該程序可推測未知化合物的化學組成、結構及在自然界中的存在狀態。20世紀50年代，萊德伯格開始與科學信息研究的奠基人、后來被稱為引用分析之父的加菲爾德（Eugene Garfield）長期合作，從而在科學引文索引方面貢獻了重要力量。

萊德伯格積極提倡使用遺傳學知識來改善群體，這不是傳統意義上的優生學（eugenics），而是人種改良運動（euphenics），這又是萊德伯格創造的一個詞匯，目的通過提升個體發展來實現自身全部的遺傳潛力。萊德伯格還非常關心公共健康，他警告細菌抗生素抗性增加將導致許多舊的致死性疾病如肺結核和流感等再次爆發［12］。1966—1971年，萊德伯格在華盛頓郵報開設每周專欄——人與科學（Science and Man），主要討論科學、社會及公共政策的關系。

從肯尼迪開始到喬治·布什，萊德伯格先后為9位美國總統提供建議。1994年，萊德伯格領導了一個美國國防部關于海灣戰爭健康效應委員會，最終得出結論沒有充足證據存在海灣戰爭綜合征。在美國國會，萊德伯格總是以專家出現，此外還為十幾個專業委員會服務，為公共政策制定發揮了重要作用。

萊德伯格將生物進化看作是一個哲學問題進行思考，從而加深了人們對生命本質的科學理解。萊德伯格積極推進生命科學的最近進展在癌癥治療、器官移植中的應用，并預見老年醫學在未來將發展成為一個全新的領域。

1957年，萊德伯格來到澳大利亞墨爾本大學跟隨著名免疫學家伯納特（Frank Macfarlane Burnet，1960年諾貝爾生理學或醫學獎獲得者）進行了短暫研究，重點在于病毒的單克隆抗體，回到威斯康星大學后，萊德伯格建立了一個新的醫學遺傳學系。1959年，萊德伯格離開威斯康星來到斯坦福大學組建遺傳學系，先后擔任遺傳系主任、生物學教授、計算機科學教授，1962年成為分子醫學肯尼迪實驗室主任。萊德伯格喜歡在斯坦福的環境中工作，因為這里他可以將遺傳學拓寬到人類健康和生物學領域，在斯坦福大學萊德伯格開始研究神經和精神疾病的遺傳學基礎。

1978年，萊德伯格回到紐約，成為洛克菲勒大學校長。在隨后12年中，萊德伯格重振了大學獨立、非政府的實驗室，重新將研究重點聚焦于分子生物學在心臟病、癌癥、神經疾病及感染性疾病的醫學應用上。1990年，萊德伯格從校長位置上退休，但仍擔任洛克菲勒大學榮譽教授，此外還擔任一個研究所的講座學者，他繼續著自己的科研，研究內容涉及DNA化學特性和進化、科學推理的計算機模型。萊德伯格繼續為政府政策提供建議，如公眾政策及公共健康相關問題。萊德伯格還對生物恐怖威脅、新出現和復燃的感染疾病表現出極大的擔心，他研究了1918年大流感（僅歐洲就有2000萬人在此次疾病流行中喪生）以期找到一種針對這種疾病的疫苗。

影響深遠

萊德伯格一生發表大約150篇研究論文，此外還發表相似數量的科學政策。萊德伯格出版的書籍有《細菌和細菌病毒》（1951年）、《新出現的感染：在美國微生物對健康的威脅》（1992），《生物武器：不確定的威脅》（1999）等。萊德伯格獲得全世界大量的榮譽和獎勵，當選美國科學院院士（1957年）和美國藝術與科學院院士（1982年），此外還是英國皇家學會外籍院士（1979年），除獲得諾貝爾獎外，萊德伯格還獲得Eli Lilly獎（1953年）、美國科學界最高獎——美國國家科學獎章（1989年），Allen Newell計算機獎（1995年）及由布什總統授予的總統自由勛章（2006年），此外還獲得11個學校的榮譽學位。

萊德伯格可稱的上是一位天才科學家，從幾個數據可清晰看出。他在21歲發現結合現象，26歲發現轉導現象，29歲提升為全職教授，32歲當選美國科學院院士，33歲榮獲諾貝爾獎，這在生命科學領域可謂是傳奇。在以實驗為主的醫學領域，33歲就榮獲諾貝爾獎非常罕見，僅比醫學領域最年輕諾貝爾獎獲得者——胰島素發現者班廷（Fredrick Grant Banting）獲獎時大幾個月。

1966年，萊德伯格與伊斯特離婚，他們沒有子女，兩年后萊德伯格與一位臨床心理學教授瑪格麗特·科爾什（Marguerite Stein Kirsch）結婚，他們共有兩個子女。2008年2月2日，萊德伯格在紐約由于肺炎去世，享年82歲。斯坦福醫學院院長皮佐（Philip Pizzo）對萊德伯格評價為：他是20世紀一位偉大的科學家，在病毒學、微生物學、遺傳學和空間探索方面都取得了巨大的成就。萊德伯格在科學方面的洞察力、激情、動力、正直及其他方面的巨大成就使他成為一顆耀眼的科學明星，并且是許多科學家心目中的理想成功模型。

總之，萊德伯格無疑是一位全才的科學大師，他的奠基性貢獻使細菌作為遺傳學和分子生物學研究對象持續了半個多世紀直至今天仍被廣泛應用，為許多基本生命問題的闡明奠定了基礎，尤其是20世紀70年代質粒在基因工程中的應用，更突顯萊德伯格發現的重要性。萊德伯格去世后，多個著名雜志如 Science［13］，Nature［14］，Cell［7］，The Lancet［1］等都刊發了訃告，以懷念這位偉大的科學大師。筆者撰寫此文以表示對這位科學巨人的緬懷之意。

（2011年2月13日收到）

［1］ORANSKY I.Joshua Lederberg［J］.The Lancet，2008，371（9614）：720.

［2］任本命.喬舒亞·萊德伯格［J］.遺傳，2006，28（5）：511－512.

［3］AVERY O T，MACLEOD C M，MCCARTY M.Studies of the chemical nature of the substance inducing transformation of pneumococcal types.Induction of transformation by a desoxyribonucleic acid fraction isolated from Pneumococcus Type III［J］.J Exp Med，1944，79（2）：137－158.

［4］郭曉強，張少英.遺傳物質的發現者之一——麥卡錫［J］.生物學通報，2008，43（2）：60－62.

［5］RYANF J，LEDERBERG J.Reverse mutation and adaptation in leucineless neurospora［J］.Proc Natl Acad Sci USA，1946，32（6）：163－173.

［6］LEDERBERG J，TATUM E L.Novel genotypes in mixed cultures of biochemical mutants of bacteria［J］.Cold Spring Harb Symp Quant Bio，1946，11：113－114.

［7］CAVALLI－SFORZA L L.Joshua Lederberg 1925—2008 ［J］. Cell，2008，132（5）：724－725.

［8］LEDERBERG J，TATUM E L.Gene recombination in Escherichia coli［J］.Nature，1946，158：558.

［9］ZINDER N D，LEDERBERG J.Genetic exchange in Salmonella［J］.J Bacteriol，1952，64（5）：679－699.

［10］LEDERBERG J， LEDERBERG E M.Replica plating and indirect selection of bacterial mutants［J］.J Bacteriol，1952，63（3）：399－406.

［11］LEDERBERGJ.Exobiology：approaches to life beyond the earth［J］.Science，1960，132（3424）：393－400.

［12］LEDERBERG J.Medical science，infectious disease，and the unity of humankind［J］.JAMA，1988，260（5）：684－685.

［13］MORSE S S.Joshua Lederberg（1925—2008）［J］. Science，319（5868）：1351.

［14］BLUMBERG B S.Obituary：Joshua Lederberg（1925—2008）［J］.Nature，2008，452（7186）：422.