慢性粒細胞白血病治療藥酪氨酸激酶抑制劑研究進展

昌 盛，李曉光 (吉林醫藥學院藥學院，吉林吉林 132013)

慢性粒細胞白血病(chronic myeloid leukemia，CML)是白血病的常見類型，年發病率為1～2/10萬，約占成人白血病的15%，在我國占所有白血病的18%［1］，嚴重威脅人類的生命和健康。95%以上的CML患者可檢測到Ph染色體t(9:22)(q34:q11)，它是人類第一個認識的與惡性疾病相關的染色體異常改變，該染色體是由位于9號染色體q34的c-Abl基因與22號染色體q11的c-Bcr基因相互易位而成，其編碼的Bcr-Abl融合基因是慢性粒細胞白血病的致病基因［2］。瑞士諾華公司研制的2-芳胺基嘧啶衍生物伊馬替尼(商品名:Gleevec;Novartis)是第一個根據腫瘤細胞活動原理設計的靶向抗腫瘤藥物，它選擇性的作用于Bcr-Abl受體阻斷其下游信號轉導通路，抑制白血病細胞的增殖，在靶向治療慢性粒細胞性白血病上取得了巨大成功，給CML的治療帶來了革命性的變化［3-4］。但部分病人長期服用后產生耐藥性，導致病情復發。研究表明，Abl受體結合區的基因突變導致伊馬替尼不能與Abl受體相結合，是產生耐藥性的主要原因［5］。

針對Abl激酶突變的第二代酪氨酸激酶抑制劑及多靶點酶抑制劑通過對藥物結構的改變，能與大多數突變的Abl激酶結合，克服部分或全部耐藥突變，用于伊馬替尼耐藥的CML的治療。

1 尼羅替尼

尼羅替尼(Nilotinib)是Novartis公司開發的，商品名Tasigna，于2007年上市的小分子Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑，與伊馬替尼同為2-芳氨基嘧啶衍生物，其設計思想是通過增加藥物分子與Abl激酶結合區的親和力克服伊馬替尼的耐藥性［6］。尼羅替尼對除T315I以外的15種Bcr-Abl點突變細胞有明顯的抑制作用，IC50在 10 ～1 000 nmol/L 之間［7］，目前主要用于伊馬替尼耐藥或不耐受的CML的治療。同時對難治性或復發的Ph染色體陽性的急性淋巴細胞性白血病、胃腸道基質細胞瘤以及初治的系統性肥大細胞增多癥等也有一定的治療效果［8］。2011年已獲準成為歐洲治療慢性粒細胞白血病的一線藥物。

2 巴非替尼

巴非替尼(INNO-406，CNS-9，NS-187)是由 Nippon Shinyaku公司開發的Abl-Lyn雙重抑制劑，在結構上與伊馬替尼和尼羅替尼相似，都為2-芳胺基嘧啶衍生物［9］。巴氟替尼對Bcr-Abl陽性K562細胞株和KU812抑制活性是伊馬替尼強的25～55倍［10］，可克服除T315I以外的大部分Abl點突變［11］。目前已完成Ⅱ期臨床療效及安全性研究。

3 達沙替尼

達沙替尼(Dasatinib，BSM-354825)商品名Spry-cel，是由 Bristo-Myers Squibb公司所研發并于2006年上市的Abl-Src雙重抑制劑。它既可以競爭性的結合野生的Bcr-Abl構型，也可結合活化的Bcr-Abl構型［12］。達沙替尼對Bcr-Abl陽性細胞株的抑制活性及降低Bcr-Abl磷酸化的活性均優于伊馬替尼。達沙替尼對除T315I以外的15種Bcr-Abl點突變細胞有明顯的抑制作用，IC50在10～25 nmol/L之間［13］。目前主要用于伊馬替尼耐藥的CML和急性淋巴細胞性白血病(ALL)［14］的治療。

4 博舒替尼

博舒替尼(Bosutinib/SKI-6060)是由Wyeth公司研制的Abl-Src雙重抑制劑?？上抡{VEGF介導的血管通透性和腫瘤細胞的外滲物，可克服除T315I以外的多數 Abl點突變［15］。IC50＜10 nmol/L時即可抑制c-Abl激酶和c-Src激酶的轉磷酸作用。具有良好的耐受性。

5 Saracatinib

Saracatinib(AZD0530)是AstraZeneca公司研發的一種以喹啉結構為基礎Abl-Src雙重抑制劑。在保留了對Abl的抑制作用的同時，增強了對Src激酶的選擇性抑制作用。AZD0530的Ⅱ期臨床試驗顯示，該藥口服吸收良好，平均血藥濃度達1 mol/L，半衰期約為40 h，具有良好的耐受性。常見的不良反應主要為皮疹、感冒樣癥狀、腹瀉、肌痛等，服用較大劑量可見蛋白和血肌酐升高［16］。

6 Danusertib

Danusertib(PHA-739358)是由 Nerviano Medical Sciences開發的Abl與Aurora激酶A、B、C多靶點酶抑制劑。PHA-739358對Bcr-Abl陽性和陰性細胞都有很強的抗增殖與促凋亡的作用，并且抑制鼠BaF3細胞中異位表達野生型和包括T315I在內的伊馬替尼耐藥的Bcr-Abl突變［17-18］。此外PHA-739358與伊馬替尼具有協同作用。

7 Tozasertib

Tozasertib(VX-680/MK0457)是由Merck和Vertex研發的 Aurora、FLT-3、JAK-2和 Bcr-Abl多靶點激酶抑制劑。臨床試驗表明，MK0457對復發性或難以治愈的急性粒細胞性白血病(acute myelogenous leukemia，AML)、骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndrome，DS)、acute lymphocytic leukemia、ALL 或處于CML急性轉化期時的患者有較好的療效［19-20］。

8 展望

伊馬替尼是第一個在了解癌癥的病因后通過合理設計開發并取得了顯著成效的腫瘤治療藥物，它的開發成功被譽為癌癥治療的一個里程碑。伊馬替尼在臨床治療上取得的巨大成功證實了Bcr-Abl酪氨酸激酶是治療CML的理想靶點，使人們看到了以Bcr-Abl酪氨酸激酶為靶點開發靶向治療藥物的應用前景。但如何解決伊馬替尼的耐藥問題是藥學研究人員需要進一步研究的首要問題。多靶點酪氨酸激酶抑制劑和其他信號轉導抑制劑能克服伊馬替尼的耐藥性問題，提示了未來用于慢性粒細胞性白血病治療的靶向藥物的新方向。

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