粒－巨噬細胞集落刺激因子治療血液腫瘤化療所致口腔黏膜炎的療效觀察1）

敬雪明，梅小平，李 蕓，羅萬紅，敬劍英

口腔黏膜炎（oral mucositis，OM）是指口腔的炎癥性與潰瘍性反應、血液腫瘤性疾病病人化療后常見且具潛在危險性和缺乏有效防治手段的并發癥，它不僅易發生于病人化療時，而且是其致死性感染的原因之一［1］。本課題研究分析2005年12月—2011年11月我科收治的136例血液腫瘤病人化療所致的潰瘍性OM的表現，并比較粒－巨噬細胞集落刺激因子（GM－CSF）懸液處理和常規應用替硝唑漱口液治療OM的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 136例血液腫瘤化療后出現口腔黏膜炎病人，男78例，女58例，年齡11歲～62歲。其中急性白血病65例，淋巴瘤28例，多發性骨髓瘤19例，其他血液病24例。接受常規劑量化療98例，接受大劑量化療38例。

1.2 分組情況 用隨機方法將136例病人隨機分為觀察組和對照組，每組68例。觀察組：男40例，女28例，年齡36.57歲±15.69歲，48例（70.59%）接受普通化療，20例（29.41%）接受大劑量化療，化療后白細胞最低值為（0.31±0.41）×109／L；對照組：男38例，女30例 ，年 齡3 5.6 6歲 ±1 4.8 8歲 ，5 0例（73.53%）接受普通化療，18例（26.47%）接受大劑量化療，化療后白細胞最低值為（0.27±0.13）×109／L。兩組資料經統計學處理，差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.3 處理方法 兩組在局部處理前均用生理鹽水含漱。對照組則為替硝唑漱口液漱口，每天4次，分別于3餐前1h及睡前漱口，每次含漱時間不少于5 min。觀察組予以GM－CSF混懸液（含1 mL的100μg／mL 的 GM－CSF、10mL甘油和5mL 2%利多卡因）涂于潰瘍面，每日4次，分別于3餐前1h及睡前涂布。

1.4 評估方法 為使OM評定標準統一、方法一致，采取OM觀察圖及統計表。觀察圖將口腔分別劃分為唇、齒齦、硬腭、軟腭、咽、舌、頰7個區域，通過觀察圖準確地標出OM所在部位、大小和程度，從OM發生之日起每日評估記錄1次，直至潰瘍愈合。同時用統計表統計病人的化療方案、血常規指標及OM發生部位、大小、程度、愈合時間、疼痛和飲食情況以及伴隨癥狀等。

1.5 OM的分級標準 參照世界衛生組織（WHO）標準將OM半定量地分為0級～Ⅳ級［2］。0級：口腔黏膜無異常；Ⅰ級：口腔黏膜有1個或2個＜1.0cm的潰瘍，出現紅斑、疼痛；Ⅱ級：口腔黏膜有1個＞1.0cm的潰瘍和數個小潰瘍，但病人能進食；Ⅲ級：口腔黏膜有2個＞1.0cm潰瘍和數個小潰瘍，病人能進流質飲食；Ⅳ級：有2個以上＞1.0cm的潰瘍或／和融合潰瘍，病人不能進食。

1.6 統計學方法 對計數資料進行χ2檢驗，對計量資料進行t檢驗。

2 結果

2.1 兩組不同部位和程度的OM發生情況比較

2.1.1 兩組病人OM發生部位比較各部位共發生潰瘍378處。觀察組病人頰、硬腭、軟腭、齒齦、舌、唇、咽部潰瘍發生數分別為53處、16處、22處、19處、50處、33處、8處，對照組頰、硬腭、軟腭、齒齦、舌、唇、咽部潰瘍發生數分別為51處 、10處 、19處 、15 處 、44 處 、31處 、7處，其頰、硬腭、軟腭、齒齦、舌、唇、咽部潰瘍發生率分別為27.5%、6.9%、10.8%、9.0%、24.9%、16.9%、4.0%。觀察組與對照組各部位潰瘍數比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.1.2 兩組病人OM程度比較 根據評估方法和OM的分級標準，觀察組Ⅰ級、Ⅱ級、Ⅲ級、Ⅳ級 OM 分別為108處、55處、21處、17處，發生率分別為53.7%、27.4%、10.4%、8.5%；對照組Ⅰ級、Ⅱ級、Ⅲ級、Ⅳ級OM分別為80處 、7 2處 、1 5處 、1 0處 ，Ⅰ 級 、Ⅱ 級 、Ⅲ級、Ⅳ級的發生率分別為4 5.2%、40.7%、8.5%、5.6%。觀察組與對照組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.2 兩組間不同程度的潰瘍性OM愈合時間比較 觀察組OM平均愈合時間明顯短于對照組（P＜0.01）。見表1。

表1 兩組不同程度潰瘍性OM愈合時間比較（） d

表1 兩組不同程度潰瘍性OM愈合時間比較（） d

級別 處數 Ⅰ級 Ⅱ、Ⅲ級 Ⅳ級觀察組 201 4.01±0.63 4.66±1.22 6.88±1.22對照組 177 6.31±0.99 7.32±1.65 9.01±1.37 t值 －26.7 －17.6 －15.8 P ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01

2.3 兩組不同部位OM愈合時間比較（見表2）

表2 兩組不同部位潰瘍性OM愈合時間比較（） d

表2 兩組不同部位潰瘍性OM愈合時間比較（） d

組別 處數 頰 硬腭 軟腭 齒齦 舌 唇 咽觀察組 201 4.11±1.02 5.29±2.00 4.39±1.54 3.97±1.43 4.22±1.23 3.66±1.24 4.11±1.88對照組 177 6.98±1.67 9.67±2.12 7.88±1.77 7.99±1.64 7.65±1.99 5.97±1.63 7.89±1.78 t值 －19.8 －20.6 －20.2 －25.2 －19.8 －15.9 －20.0 P ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01

3 討論

3.1 OM的發生機制 當前有學者認為，OM是惡性腫瘤病人最常見的并發癥。據文獻報道，化療病人OM發生率為50%～80%，OM的發生影響病人的治療依從性、跟進治療和病人的生命質量，重者導致病人進食困難、出血、感染、敗血癥而死亡［3］。目前認為血液腫瘤化療后形成OM的發生機制主要是：①強烈的化療可加重血液腫瘤病人的細胞和體液免疫功能缺陷；化療使感染發生更加頻繁和嚴重，持續時間也更長。②細胞毒性藥物易導致口腔的生理屏障受損，引起口腔炎、舌炎、咽炎，原有的致病菌可通過上述創面引起局部和全身感染。③腫瘤病人化療后骨髓功能受抑制，常有中性粒細胞減少，加之飲水進食減少，口腔寄生的正常菌群大量繁殖，使口腔自潔作用減弱，產生吲哚、硫羥基及胺類等引起口臭，破壞口腔環境，導致OM 的發生［4］。

3.2 GM－CSF的作用 臨床研究發現，粒－巨噬細胞集落刺激因子是一種相對分子量位于15 000～35 000的多功能細胞因子。GM－CSF的初產物是1個有144個氨基酸組成的多肽片段，從氨基酸末段切除1個由17個氨基酸多肽片段，后由127個氨基酸組成的多肽蛋白，既為成熟的GM－CSF。GM－CSF是一種多功能生長因子，可以刺激造血祖細胞增殖、分化和成熟并從骨髓向外周轉移，可以誘導多種細胞分化、增殖。當前GM－CSF治療已作為嚴重感染伴免疫功能低下或放療、化療病人伴有白細胞缺乏的重要治療手段。GM－CSF在黏膜潰瘍創面愈合中發揮重要作用，其促進黏膜潰瘍創面愈合的可能機制是［5］：①在止血階段，血管收縮、凝血酶聯反應的啟動及所形成的止血栓，共同起到止血作用；②在炎癥反應階段，吞噬細胞要清除創面壞死組織、細胞碎片及有害微生物，GM－CSF通過促進中性粒細胞和巨噬細胞的增殖和活化能力來提高吞噬活性和殺菌能力，同時也刺激巨噬細胞生成有利于創面愈合的一些細胞因子；③在增殖階段，膠原基質形成、肉芽組織生成、角質上皮增殖等促進創面愈合，GMCSF具有促進肉芽組織形成的作用；④在組織重塑階段，傷口收縮、膠原纖維有序重排和創口上皮的抗張力強度增加，GM－CSF既可增加傷口的收縮，也可增強創口周圍組織的抗張力強度。

從愈合時間看，GM－CSF懸液的應用使OM愈合時間顯著短于常規的替硝唑漱口液組。本實驗用GM－CSF懸液不僅含有GM－CSF能促進創面愈合、組織再生的作用，同時還有甘油和2%利多卡因。甘油不僅有利于潰瘍局部消腫，還因其黏稠而保持局部高濃度的GM－CSF，延長作用時間。2%利多卡因則有局部麻醉止痛作用，從而達到減輕病人痛苦和提高病人依從性的目的。

從OM的發生部位看，血液腫瘤病人化療后OM好發于頰、舌和唇部，較少發生于軟腭、齒齦、硬腭和咽部，觀察組與對照組在同一部位的OM發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。較少發生于軟腭、齒齦、硬腭和咽部，這可能與局部組織的角化程度有關。GMCSF對所有部位不同程度OM的作用均優于替硝唑漱口液治療，表明GM－CSF的作用與局部組織的角化程度無關。

本研究還發現，兩組不同部位OM的愈合時間順序相當，觀察組愈合時間從快到慢依次是唇、齒齦、頰、咽、舌、軟腭、硬腭，對照組則為唇、頰、舌、軟腭、咽、齒齦、硬腭。唇部OM愈合最快，硬腭處的OM愈合時間最長。觀察組愈合時間均短于對照組（P＜0.01）；同部位潰瘍愈合時間比較，差異有統計學意義（P＜0.01）。

4 小結

GM－CSF懸液能有效地治療血液腫瘤化療所致的口腔黏膜炎，對不同部位、不同程度口腔黏膜炎的療效均明顯優于常規的替硝唑漱口液治療。目前，GMCSF作為一種多效的細胞因子得到了人們越來越多的關注，它不僅在抗腫瘤、抗感染、疫苗和基因治療上顯示了良好的生物效應，而且在創傷和愈合。高膽固醇血癥等疾病的治療中顯示了較好的應用前景。

［1］ 劉明紅，朱霞明，沈靜慧.異體造血干細胞移植相關口腔黏膜炎的護理對策［J］.中國實用護理雜志，2005，21（3）：43－44.

［2］ Sook－Bin W，Stephen T，Michacl M，et al.A longitudinal study of oralural uncerative mucositis in bone marrow transplant recipients［J］.Cancer，1993，72（5）：1612－1617.

［3］ 彭金蓮，張秀蘭，李春梅，等.碳酸氫鈉聯合氟康唑大劑量化療致口腔黏膜炎保護作用的初步研究［J］.現代護理，2008，14（5）：650－651.

［4］ 王紅艷，王蓓，張麗.化療所致口腔炎的護理及其進展［J］.國外醫學：護理學分冊，2005，24（7）：323－324.

［5］ 程瑞杰，方勇.粒－巨噬細胞集落刺激因子與創面愈合［J］.中華醫學雜志，2006，86（24）：1726－1727.