EMA最新工藝驗證指南解讀

丁恩峰 高海燕

（英國施達化學集團公司中國代表處，河北石家莊 050031；北京賽銘醫藥科技有限公司，河北石家莊 050031）

2008年11月，FDA發布了最新工藝驗證指南，引起制藥行業對這個熱點話題的高度關注；2011年1月，FDA結束征集意見，發布了新版工藝驗證指南的最終稿。作為世界制藥行業的另外一個著名監管機構，EMA也于2012年3月發布了最新的工藝驗證指南[1]；這個指南對EMA原有工藝驗證指南和ICH相關指南進行了整合和梳理，也必將對制藥行業產生深遠影響。

下面對指南的翻譯和解讀基本依據指南文本順序進行，為了方便閱讀和便于理解，指南部分文本沒有翻譯。

1 指南介紹

工藝驗證可以定義為有書面證據證明的一系列活動，活動目的是證明一個工藝在確定參數范圍內運行，可以有效地和重復地生產出符合預先確定的標準和質量屬性的產品?；趯χ圃旃に囆阅艿某掷m監控，持續工藝核實（CPV）已經被引入作為完善工藝驗證的一種替代方法。這個方法基于來自產品和工藝開發研究和/或者以前的制造經驗的知識。對于藥品研發，CPV可以用于傳統方法，也可以用于加強型方法。它可能會廣泛用到在位、在線和離線監控和/或者控制手段來評估工藝性能。目的是使得《note for guidance on development pharmaceutics(CPMP/QWP/155/96)》[3]和《note for guidance on pharmaceutical development (ICH Q8R2)》[3]以 及 本指南應覆蓋所有涉及人藥制造工藝的關鍵要素。對于獸藥，采用的指南是《the note for guidance on development pharmaceutics for veterinary medicinal products (EMEA/CVMP/315/98)》[4]和本指南。盡管ICH Q8指南不適用于獸藥產品，當一個獸藥申請者選擇采用加強型研發方法時，這個指南描述的原則可能適用于獸藥。

工藝驗證不應該被認為是一過性的工作。應該采用生命周期方法，這種方法和產品以及工藝研發相聯系，也和商業化制造工藝的驗證，以及工藝在商業化生產中被維護處于受控狀態相聯系。

2 指南范圍

這個指南目的是將產生的數據僅僅應用于制劑商業化工藝的驗證中。盡管可能包含對于活性物質有用的信息，這個指南和活性物質以及其他起始物料的制造沒有直接關系。這個指南適用于人藥和獸藥。這個指南中描述的基本原則也適用于生物制品；然而，鑒于生物制品的復雜本質和固有的變異性，應該基于就事論事的原則將本指南用于生物制品。這個指南為申報文件需要包含哪些信息提供指導意見，主要針對的是企業和審評員，然而，這些信息也可能對檢查官有用。

3 法律基礎

這個指南必須和如下法規結合閱讀，才能完整理解：

2001/83/EC指令的介紹以及附錄1的一般原則第4部分，以及隨后的修正案；

2001/82/EC指令的介紹以及一般原則第2部分，以及隨后的修正案。

4 一般考慮

不管一個藥品是采用傳統方法還是加強型方法來研發的，在產品投放市場之前，制造工藝都需要經過驗證。在例外的情況下，可以接受同步驗證。工藝驗證應該證實控制策略在支持工藝設計和產品質量方面是足夠的。工藝驗證應該包括擬上市產品的所有規格和所有制造地址。采用矩陣的方法可以接受。

可以采用下面描述的傳統方法來進行工藝驗證，然而，如果采用了加強型方法用于研發，或者從歷史數據和制造經驗中獲得大量的關于產品和工藝的知識和理解，也可以采用持續工藝核實的方法。當然，也可以采用傳統工藝驗證方法和持續工藝核實相結合的綜合方法。在位、在線和離線監控手段經常被用于持續工藝核實（正如5.2部分中討論的那樣），來提供相當多的關于工藝的信息和知識，也可能輔助工藝優化。當采用前饋或者反饋的閉環方法時，那時有可能在制造中調整工藝來維持制劑產品質量。

5 工藝驗證

5.1 傳統工藝驗證

所有產品的工藝驗證數據應表明，制造工藝在每個生產地址都是被足夠控制的。眾所周知的是，工藝驗證數據在申報時可能不是一直都需要提供的。但針對工藝的基本要求是，應該一直采用有效的制造工藝。驗證的進行應該遵守GMP，數據在制造地址保存，當檢查時可以提供給檢查官。

作為工藝驗證生命周期的一部分，當工藝還沒有放大到制造規模時，一些工藝驗證研究可以在中試規模批次上進行。應該注意到，中試批量最小是生產批量的10%（也就是說，乘法因子不要大于10）。對于口服固體制劑，生產批量一般是最大生產規模的10%，或者是100 000制劑單位，選擇其中最大規模的。如果預期生產的批量小于100 000制劑單位，中試批次的預測價值是有限的，應該采用論證的方法。對于已經批準的產品，如果要擴大批量，藥政當局有權決定批量上限。

既然在中試批次上進行全面驗證研究一般認為是沒有多大用途，附錄1描述的工藝驗證計劃應該在生產規模數量上，對于每個產品都要進行。應該在申報文件中描述需要遵循的工藝驗證計劃。工藝驗證計劃應該包括如下內容：制造工藝的描述、將要進行的測試和接受標準、額外的控制策略描述和將要收集的數據。關于工藝驗證計劃選擇的論證資料應該在人藥文件模塊3和QOS中提供，應該在獸藥文件2.B部分和制藥詳細和關鍵概述部分提供。

工藝驗證應該關注控制策略，控制策略主要包括關鍵工藝參數和其他相關研究，用于展示工藝是能夠傳遞期望的產品質量。

然而，在某些例子中，認為有必要在申報文件中提供生產規模的驗證數據。例如在如下例子中：產品是生物產品/生物技術產品，申報者建議采用非標準制造工藝，中試規模數據不能預測生產規模的情況，或者某些特殊產品，例如：某種緩釋制劑[5]。當采用非標準滅菌方法或者無菌工藝時，批準之前應該提供來自若干連續批次生產規模的數據。批次數量（最少3批）應該基于工藝變異性，工藝/產品復雜程度和制造商的經驗。對于其他特殊的非標準工藝（在第8部分描述的），因為有中試規模批次支持，有采用基本等效工藝連續生產某種產品的歷史支持，來自1-2批生產規模數量批次產品的數據可能是足夠的。

研究應該說明這些制造階段，特別是制劑產品標準單獨申請時沒有必要足夠描述的關鍵工藝階段，如果有必要需要進行額外的測試。工藝驗證研究選擇的論證應該在人藥文件模塊3和QOS中提供，在獸藥文件2.B部分和制藥詳細描述和關鍵概述部分提供。

如果實施了設計空間，申請者應該提供生產規模的驗證策略來證實，中試規模階段定義設計空間的應用模式在生產規模也是有效的。當制造商轉移到設計空間的不同區域，生產規模的驗證可能同步進行。

5.2 持續工藝核實

持續工藝核實（CPV）是傳統工藝驗證的替代方法，在其中，制造工藝性能被持續監控和評估。

工藝驗證是一種以科學和風險為基礎的實時方法[6]，用來確認和展示當一種工藝在預先確定的特定參數范圍內運行時，可以持續生產出符合所有關鍵質量屬性的產品，而且符合控制策略要求。為了確保能夠進行持續工藝核實，如果相關的話，制藥公司應該采用及時的手段，進行廣泛的在位、在線和離線控制和監控工藝性能與產品質量。應該收集輸入物料或組分，中間物料和制劑的相關工藝質量屬性。這應該包括屬性、參數和終點的確認，還有關鍵質量屬性和關鍵工藝參數趨勢的評估。PAT技術的應用，例如：結合或者不結合反饋閉環的NIR光譜技術（例如：混合均勻性的終點確認，顆粒表面積的確定，大體積樣品的含量均勻性的確定）和多變量統計工藝控制（MSPC） 可以被視為持續工藝核實的促進劑。

為了支持持續工藝核實，需要足夠的關于工藝的知識和理解。然而，持續工藝核實的范圍和程度將被如下一系列因素所影響：

——來自以前的類似產品或者工藝的研發和制造知識；

——從研發研究和商業制造經驗中獲得的工藝理解的程度；

——產品和/或制造工藝的復雜程度；

——采用的工藝和分析技術的自動化程度。

就產品生命周期而言，工藝耐受性和制造歷史自商業化為起點是合適的。在上市之前，工藝需要進行商業規模批次的確認；如果一個設計空間已經實施了持續工藝核實，可能在整個產品生命周期內，都確保它的有效性。

應該在申報文件的研發部分包括關于CPV策略是否恰當和可行性的討論，應該由最少來自實驗室規?；蛘咧性囈幠Ｅ蔚臄祿碇С?。CPV策略的描述應該包括工藝參數和物料屬性，這些需要監控以及所采用的分析方法，正如附錄1描述的，在申報文件的驗證部分可以交叉參考。商業規模批次產生的持續工藝核實真實數據應該保存在制造地址以備檢查。申請者應該規定將產品放在哪個階段驗證，結論在什么基礎上獲得。討論應該基于工藝的復雜性和變異性，還有現存的制造商的制造經驗，包括一份生產批次書面的論證。

在產品生命周期的任何階段，都可以引入持續工藝核實：可以被用于設計最初商業生產的工藝驗證方案，可以作為工藝變更的一部分來再驗證商業化產品，或者在生命周期的剩余部分來支持持續的優化。

持續工藝核實的效果更多的取決于對GMP原則和要求的符合性。ICH Q10指南中描述的制藥質量系統（PQS）[7]可以補充GMP的要求，然而GMP問題和PQS信息不應該在申報中包括。這些信息由GMP檢查官實施評估和處理更合適。

5.3 混合方法

對于制造工藝的不同步驟，可能有必要或者采用傳統工藝驗證方法，或者采用持續工藝核實方法。在申報文件中應該提供關于使用這種混合方法的論證，應該清楚表明，對于制造工藝的那一部分采用了哪種驗證方法。關于批量和批次數目的驗證要求將取決于持續工藝核實將被使用的程度。對于非標準工藝（正如第8部分描述的），工藝驗證的要求在5.1部分著重提出，除非另有論證。

5.4 生命周期中的后續工藝核實

工藝驗證之后和商業化生產之間，制藥公司應該監控產品質量以確保在產品生命周期的商業化部分中，確保工藝處于受控狀態。這將提供后續工藝和控制策略保障能力，使得可以生產出符合預期質量的產品，并且可以確認優化產品質量或者性能的變更。相關工藝趨勢，例如：為確認原始工藝驗證的有效性，或者是確認關于控制策略需要進行的變更，應收集和評估輸入物料或者組分，中間產品和制劑的質量，以及不符合情況和缺陷報告。如果可能的話，在整個生命周期中，在任何時間點，基于工藝理解和工藝性能的水平，持續工藝驗證的程度和頻率應該被定期審核和修訂。因而如果合適的話，定期進行加強的取樣和監控對產品是有益的，可以幫助增加工藝理解，這也是持續優化的一部分。作為持續工藝核實的一部分，如果高影響模式在生命周期中被采用，申報文件中應該包括在生命周期中模式確認流程的一般討論。

6 工藝放大

為了避免重復耗費時間和浪費金錢的檢測，有必要在正確設計的研發和工藝優化研究中搜集信息，當從實驗室規模，經中試規模到生產規模放大時。在不損失質量的情況下，這些信息為論證提供了基礎，使得放大目標可以獲得。放大中有可能被確定關鍵工藝的部分，應該在人藥文件3.2.P.2部分（獸藥申報文件2.A.4部分）被確定，在人藥文件3.2.P.3部分（獸藥申報文件2.B部分）被定義。

當想變更批量范圍時，應該證明批量的變更不會對制劑特性產生負面影響。需要注意的是，一旦批準上市后，需要變更批量范圍，工藝驗證計劃（參見附錄1）列出的工藝參數需要被再驗證，除非工藝已經被證明和批量無關。

7 批準后變更控制

應該有清晰定義的規程來控制生產工藝的變更。這些規程是GMP文件的一部分，不必在申報文件中體現。這些規程應該嚴格控制計劃的變更，確保產生足夠的支持數據來展示修訂的工藝將產生符合期望質量的產品，并且符合批準的標準，并確保所有方面完整的被記錄下來并得到批準；包括當需要法規批準時，有必要通過變更途徑獲得批準。

8 標準制造方法與非標準制造方法

這部分僅和沒有采用持續工藝核實驗證的工藝相關（參見5.1部分和5.2部分）。

針對本指南的目的，確認一個工藝是否屬于非標準工藝，取決于活性物質的性質、藥品的性質、實際工藝本身和制造商的生產經驗的組合。非標準制造方法可以包括非標準滅菌方法和無菌工藝，或者具有凍干、微囊、某種混合工藝、包衣工藝和其他特殊工藝的關鍵步驟的工藝。

如下分類認為是非標準產品或者非標準工藝的例子，并且對于這些工藝，生產規模驗證數據可能需要在上市批準申請文件中提供，除非另有說明：

——特殊制劑劑型的生產；

——某些新技術和傳統工藝的整合；

——（高度認為）包含新技術或者一個已知的確定工藝，或者工藝可能將被復雜化并因而需要特殊關注的特殊工藝；

——非標準滅菌工藝。

另外，在歐盟范圍內以前沒有被批準的制造工藝類型通常也被認為是非標準工藝。然而應該說明的是，制造商關于制造特殊藥品或者使用工藝的本身經驗，可能使得某些工藝或者被認為是“非標準的”，或者被排除在外，也就是在申報時不需要提供足夠的生產規模工藝驗證數據來支持。這種情況需要基于就事論事原則來進行論證，或者根據恰當的藥品研發數據，或者參考類似產品。

申請者應該清楚的標明其所采用的生產工藝為標準型還是非標準型，并應提供判斷的論證結果。（在人藥申報文件的3.2.P.3.5部分，在獸藥申請文件的2.B部分），申報文件中所需的資料在5.1部分有詳細說明。

8.1 特殊制劑劑型

下面提供的這個產品類型目錄不是排他性的，列入的產品可能被認為是特殊產品，目的是舉例說明。

——肺部定量吸入制劑，例如：增壓定量吸入劑和干粉吸入劑；

——混懸液、乳劑、或者其他液體分散無菌制劑；——緩釋制劑；

——低劑量制劑（組分小于等于2%的制劑）；

——其他特殊制劑，例如：基于生物降解聚合物的無菌藥泵制劑，脂質體制劑，膠束制劑，納米粒制劑。

8.2 整合了新技術的傳統制藥工藝

一種傳統工藝是確定的和批準的，例如可以包括這樣的活動，即采用濕法制粒壓片。然而，在傳統工藝中引入一種新的技術，例如：一種制藥行業不經常使用的新的烘干技術，基于產品和工藝研發研究的就事論事考慮，可能導致需要進行完整規模的驗證數據。

8.3 特定工藝或者已知將被復雜化的確定的工藝

——具有關鍵步驟的工藝，例如：凍干工藝或者微囊工藝；

——某種工藝，其中的活性物質或者一種關鍵輔料（例如：潤滑劑，包衣劑）理化性質將導致處理困難或者放大困難，或者相關產品在大規模制造時，穩定性存在問題；

——涉及實時放行測試的任何需求的工藝；

——無菌工藝。

8.4 非標準滅菌工藝

——采用濕熱最終滅菌工藝，但是滅菌條件不同于藥典參考條件；

——采用輻射方法來進行最終滅菌，但是劑量低于25 kGy.

附錄1：工藝驗證計劃

傳統的工藝驗證

如果生產規模批次的驗證數據沒有和申請一起提供，推薦使用5.1部分描述的傳統工藝驗證，下面描述的工藝驗證計劃應該由申請者提交。應該概括將要進行的生產規模批次的正式工藝驗證研究（使用的批次數量應該取決于工藝的變異性，工藝/產品的復雜程度和制造者的經驗，但是通常是最少3個連續批次）。

來自這些研究的信息將被藥政當局獲得用于批準后的核實工作。工藝驗證框架應該在上市授權文件中提交，并且應該至少包括如下信息：

——工藝簡要描述，包括需要在驗證中監控的關鍵工藝步驟或者關鍵參數的匯總；

——制劑標準（放行）；

——分析方法的詳細描述（作為申報文件的參考）；

——推薦的中控策略和接受標準；

——想要進行的額外測試項目（例如：如果合適的話，包括推薦的接受標準和分析方法驗證）；

——取樣計劃-在哪里取樣，什么時候取樣，如何取樣；

——結果記錄和評估的方法細節；

——推薦的時間框架。

完成這個驗證框架之后，包含如下信息的一份報告應該由恰當的授權人簽字批準，而且可以在檢查時提供給檢查人員：

——批分析數據；

——檢驗報告；

——批生產記錄；

——異常發現、修改或者變更的報告，還要包括恰當的說明；

——結論：

當獲得的結果顯示和預期值有顯著偏差時，應該立即通知法規當局。在這種情況下，建議應該采取糾正措施，并且關于制造工藝的任何變更，應該通過變更方式在法規方批準之前通知藥政當局。

持續工藝核實

假如推薦采用持續工藝核實（正如5.2部分所描述的），應該在最初的商業批次生產中采用額外的監控措施。工藝驗證框架應該提供采用額外監控的批次數量的細節信息，要采用的測試/監控類型，適用的接受標準，數據如何被評估。應該描述采用的任何統計模式或者工具。如果采用了連續工藝，應根據工藝的復雜程度，預期的變異性和公司的制造經驗說明商業工藝將要考慮驗證的階段。

[1] EMA(Draft).

[2] EMA.

[3] ICH Q8 (R2).

[4] EMA.

[5] EMA.

[6] ICH Q9 .

[7] ICH Q10 .