TCT和HR-HPV-DNA檢測在宮頸癌篩查中的價值

龍華泉，陳世豪，張偉堅

(南方醫科大學附屬廣東省江門市新會區人民醫院檢驗科，廣東江門529100)

TCT和HR-HPV-DNA檢測在宮頸癌篩查中的價值

龍華泉，陳世豪，張偉堅

(南方醫科大學附屬廣東省江門市新會區人民醫院檢驗科，廣東江門529100)

目的評價超薄液基細胞學(TCT)和高危型人乳頭瘤病毒(HR-HPV-DNA)檢測在宮頸癌篩查中的診斷價值。方法對2010年2月至2012年3月本院婦科門診患者已進行TCT及HC2-HPV-DNA檢測的患者687例進行研究，患者均已做宮頸病理活檢，以病理活檢為金標準，按≥(宮頸上皮內瘤樣變)CINⅠ級為陽性，同時以HPV-DNA檢測的RLU/CO比值≥1.0診斷為陽性，TCT≥ASCUS為異常，分析TCT、HPV-DNA及兩者聯合檢測結果對宮頸活檢指征的分析。結果TCT、HPV-DNA、TCT聯合HPV作為診斷試驗指標：靈敏度(76.5%、84.7%、72.0%)，特異性(73.6%、52.7%、80.7%)，陽性預測值(57.9%、45.1%、64.5%)，陰性預測值(86.8%、88.3%、85.6%)，診斷符合率(74.5%、62.7%、77.9%)，Kappa值(0.46、0.30、0.51)。任一單種或聯合檢測方法的靈敏度和特異性差異有統計學意義(P＜0.05)，TCT和HPV-DNA聯合檢測有較高的陽性預測值，但三者的陰性預測值差異無統計學意義，符合率和Kappa值以聯合檢測方法最高，可靠性最好。結論TCT聯合HPV檢測比HPV、TCT單一指標更有利于宮頸癌的早期篩查。

液基細胞學；高危型人乳頭瘤病毒;宮頸癌；活檢；敏感性；特異性

每年約有20多萬女性死于宮頸癌，而在發展中國家中婦科腫瘤發病率排行榜首，其發病率日益升高并有年輕化趨勢[1]。目前，超薄液基細胞學檢測(Thinprep liquid based cytology test，TCT)在宮頸疾病的診斷、治療、監測及隨訪等方面為臨床醫生提供了可靠證據，已逐步取代宮頸巴氏涂片檢查，成為國內外婦產科篩查宮頸癌前病變的常規方法[2]。而宮頸癌的致病原因已有大量證據證明是由人類乳頭瘤病毒(Human Papillomavirus，HPV)引起的[3]，作為HPV-DNA檢測技術第二代雜交捕獲法(Hybrid capture 2，HC2)在宮頸癌篩查中的作用已獲美國FDA批準。本文收集已進行TCT、HC2、宮頸活檢的患者資料，以病理活檢為金標準，分析兩種檢測方法對宮頸癌診療價值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料收集2010年2月至2012年3月期間到本院婦科門診就診的687例女性患者，年齡26～65歲，平均(42±5.6)歲，均具有宮頸炎癥狀，臨床診療過程中已進行TCT、HC2、宮頸活檢三項檢測。

1.2 研究方法

1.2.1 TCT細胞學檢查采用TCT專用毛刷取材，將宮頸管內和鱗柱上皮交界處采集的細胞涮洗在TCT專用取樣瓶中，經TCT專用制片機制成薄層涂片，經巴氏染色后鏡檢。宮頸細胞學診斷按照國際癌癥協會推薦的TBS(2001)分類標準分為正?；蜓装Y、意義不明的不典型鱗狀細胞(Atypical squamouscell，ASCUS)、低度鱗狀上皮內病變(Low squamous intraepithelial lesion，LSIL)、高度鱗狀上皮內病變(High squamous intraepithelial lesion，HSIL)、鱗狀細胞癌和腺癌(CA)。本研究將＞ASCUC定為細胞學檢查陽性。

1.2.2 高危型HPV-DNA檢測標本采用美國Digene公司專用采樣刷在宮頸外口處逆時針旋轉3周，停留10 s，得到分泌物樣本置于標本保存管中，保存液容量為1 ml。標本保存在2℃～8℃環境下，檢測13種高危型HPV(16、18、3l、33、35、39、45、5l、52、56、 58、59和68)，RLU/CO比值≥1.0診斷為HPV陽性。

1.2.3 病理組織活檢在陰道鏡指引下進行，宮頸病理學診斷以WHO(2006版)《乳腺與女性生殖系統腫瘤病理與遺傳學》[4]為標準，以CIN-I及以上病變為陽性。

1.3 統計學方法應用SPSS 13.0軟件處理數據，計數資料采用卡方檢驗，以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 單一或聯合檢測與病理活檢的相關性以病理活檢為金標準，TCT、HPV-DNA檢測判斷陽性結果以前述為標準，見表1。

2.2 TCT、HPV-DAN、TCT+HPV檢測指標診斷評價以表1數據對三種檢測方法在宮頸癌病變診斷評價中得出靈敏度、特異性、陽性預測值、陰性預測值、診斷符合率、Kappa值等，見表2。單獨檢測HPV-DNA篩查中敏感性最高(84.7%)，但特異性(52.7%)以及陽性預測值(45.1%)最低，而TCT和HPV-DNA聯合檢測的特異性和陽性預測值都明顯高于兩者的單獨檢測，三種檢測方法的靈敏度、特異性、陽性預測值差異均有統計學意義(P＜0.05)?？煽啃灾笜酥锌梢奣CT聯合HPV-DNA檢測診斷符合率最高，作為與金標準一致性系數的Kappa值最大(0.51)。

表2 TCT、HPV-DAN、TCT+HPV檢測指標診斷評價

3 討論

宮頸癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，近年發病有年輕化趨勢，目前是唯一一種經過醫學干預能使發病率和死亡率明顯下降的惡性腫瘤。宮頸上皮內瘤變(Cervicalintraepithelial neoplasia，CIN)是與宮頸浸潤癌密切相關的一組癌前病變，它反映宮頸癌發生發展中的連續過程?？刂坪皖A防宮頸癌的關鍵是通過篩查及時發現和治療宮頸上皮內瘤變。作為宮頸癌金標準的陰道鏡輔以病理宮頸活檢是有創操作，用于篩查不太合適。近年使用宮頸液基薄層細胞學技術(Thinprep cytology test，TCT)改變了常規巴氏涂片操作方法，成為國內外婦產科篩查宮頸癌前病變的常規方法，國內已推廣使用現行國際的用TBS(The Bethesda System)分類系統對宮頸病變進行細胞學診斷。但臨床有報道TCT由于對ASCUS/AGU與病理診斷符合率低[5]，增加對宮頸早期病變的漏診可能性，因而對宮頸癌早期病變診斷的敏感度愈發重要。對于女性，HPV的終身感染率累積可高達60%～70%。也就是說，60%～70%的女性在其一生中都感染過HPV，但這種感染通常是一過性的。而99.7%的宮頸癌中都存在HPV感染的證據[6]，所以HC2-HPV檢測比細胞學具有更高的敏感度，陰性預測值高，沒有高危型HPV感染，婦女在3～5年內發生宮頸癌的風險幾乎為零，馬曉星等[7]也有報道HPV檢出率隨病變程度加重呈趨勢性增高，因而可以通過檢測HPV來預測CIN的進展情況，并可作為治療后的隨訪指標。

本文中HPV-DNA檢測的敏感度最高，達到84.7%，相對TCT而言，對于早期宮頸癌的篩查作用更加突出，但特異性相對TCT較低，這與李青等[9]研究基本一致，另外三種檢測篩選結果的陰性預測值差異無統計學意義，而對TCT和HPV-DNA聯合檢測分析，陽性預測值達到最高，與病理活檢的一致性系數Kappa值最大(0.51)，表明兩種檢測方法可優勢互補，收益性最好。

綜上所述，對于宮頸癌的早期篩查，臨床上既要防止漏診帶來的延誤治療，又要避免病理活檢給患者帶來不必要的痛苦，對于ASCUS陽性患者應做合適的分流管理，如同時檢測高危型HPV-DNA顯示陽性的，應立即做陰道鏡病理活檢，如陰性者，可重復行細胞學檢測，必要時對高危型HPV-DNA進行跟蹤檢測。事實上，美國癌癥學會推薦篩查方案中報告，細胞學和HPV檢測可以每3年篩查一次，聯合使用時篩查的頻率不應超過每3年一次。所以，在客觀科學證據的指引之下，對宮頸癌的早期篩查做出合理的診斷具有重大的意義。

[1]Ferlaya J,Formana D,Mathersb CD,et al.Breast and cervical cancer in 187 countries between 1980 and 2010[J].The Lancet,2012, 379(9824)：1390-1391.

[2]Barcelos AC,Adad SJ,Michelin MA,et a1.Atypical squamous cells of undetermined significance：analysis of microbiology，cy2tological criteria and clinical conduct[J].Turmori,2006,92：213,218.

[3]Schiffman M,Castle PE,Jeronimo J,et a1.Human papillomavirus and cervical cancer[J].Lancet,2007,370(9590)：890-907.

[4]Tavassoli FA,Devilee P.乳腺及女性生殖器官腫瘤病理學和遺傳學[M].北京：人民衛生出版社,2006：325-361.

[5]錢德英.重視宮頸癌前病變篩查的質量管理控制[J].中國實用婦科與產科雜志,2007,23(7)：497.

[7]Cai HB,Ding XH,Chen CC.Prevalence of single an d multiple human papillomavirus types in cervical cancer and precursor lesions in Hubei,China[J].Oncology,2009,76(3)：157-161.

[8]馬曉星,李亞里,胡凌云,等.HR-HPV載量與宮頸病變的相關性分析[J].解放軍醫學雜志,2012,37(5)：477-481.

[9]李青,錢寧,張靜敏,等.HC2-HPV-DNA檢測與薄層液基細胞學檢查在篩查宮頸癌中應用價值[J].南京醫科大學學報(自然科學版),2009,29(8)：1172-1174.

Value of TCT and HR-HPV detection in the screening of cervical cancer.

LONG Hua-quan,CHEN Shi-hao, ZHANG Wei-jian.Department of Clinical Laboratory,Xinhui Hospital Affiliated to Southern Medical University, Jiangmen 529100,Guangdong,CHINA

ObjectiveTo evaluate the value of liquid-based thin-layer cytological test(TCT)and high risk human papillomavirus(HR-HPV)detection in the screening of cervica1 cancer.MethodsTCT and HC2-HPV-DNA were detected in 687 patients in our hospital from February 2010 to March 2011.Cervical biopsy was taken as the gold standard,≥CINⅠ(cervical intraepithelial neoplasia)was regarded as positive,the ratio of RLU/CO≥1.0 inHC2-HPV-DAN test as positive,TCT≥ASCUS in TCT test as abnormal.The value of TCT detection,HPV-DNA detection and co-test of TCT and HPV-DNA were analyzed.ResultsThe results for TCT test,HPV-DNA test and co-test of TCT and HPV-DNA were as follows：sensitivity(76.5%,84.7%,72.0%),specificity(73.6%,52.7%,80.7%), positive predictive value(57.9%,45.1%,64.5%),negative predictive value(86.8%,88.3%,85.6%),diagnostic accordance rate(74.5%,62.7%,77.9%),Kappa value(0.46,0.30,0.51).There were significant differences among sensitivity and specificity of TCT test,HC2 test and co-test(P＜0.05).The co-test had higher positive predictive value than TCT test,HC2 test,but with no statistically significant difference.The diagnostic accordance rate and Kappa value of co-test was the highest,with the best reliability.ConclusionCo-test of TCT and HPV-DNA is more conducive for the early screening of cervical cancer than TCT test and HC2 test.

Thinprep cytology;High risk human papillomavirus;Cervical cancer;Biopsy;Sensitivity;Specificity

R737.33

B

1003—6350（2012）24—100—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2012.24.043

2012-06-06)

龍華泉(1968—)，男，廣東省江門市人，副主任技師，學士。