重癥急性胰腺炎并胃腸道功能障礙的研究進展

陳友誼 孫備

重癥急性胰腺炎并胃腸道功能障礙的研究進展

陳友誼 孫備

胃腸道功能障礙(gastrointestinal dysfunction， GD)的定義為胃腸道實質和(或)功能的損害，導致消化、吸收營養和(或)屏障功能發生障礙。GD是重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)常見的并發癥之一，其發生率高達70%～90%。無論是在SAP引起的全身炎癥反應期，還是在SAP并發感染的膿毒癥期，胃腸道作為最常受累的靶器官，不僅出現功能障礙，還可以通過釋放大量毒素及炎癥介質而加重SAP，最終導致多器官功能障礙綜合征(MODS)，嚴重影響SAP預后[1]。大量研究表明，很多SAP患者胰腺和胰周組織感染是由易位的胃腸道細菌及內毒素所致的腸源性感染形成的，胃腸道是造成SAP感染持續加重的主要原因。因此，有效地糾正胃腸道功能障礙是控制及治療SAP的重要措施。

一、SAP并胃腸道功能障礙的發病機制

1．胃腸道動力不足：SAP早期胃腸道動力不足多表現為胃排空減慢、十二指腸蠕動遲緩和麻痹性腸梗阻。研究表明[2]，胃腸道平滑肌缺血再灌注損傷是胃腸道動力不足的主要原因。SAP發病時胰酶釋放入血激活大量促炎細胞因子，胃腸道上皮細胞內代謝障礙形成大量酸性代謝產物，血流恢復后中性粒細胞激活，花生四烯酸大量釋放，形成的血栓烷及前列腺素等可導致節段性胃腸道平滑肌缺血再灌注損傷。而在SAP后期，胰腺周圍形成大量炎性滲出，壞死的胰腺周圍組織可順延腹腔內間隙形成流注膿腫。如果同時合并胰腺炎相關腹水(PAAF)，大量的炎性滲出及腹水可以造成腹腔內壓力急劇升高，更嚴重時可繼發形成腹腔間室綜合征(abdominal compartment syndrome，ACS)。ACS可嚴重影響腹腔內臟器血流灌注，導致腸系膜血運障礙，加重胃腸道缺血缺氧，極大抑制了胃腸道動力，病情更為兇險[3]。

此外，胃腸激素是胃腸道運動的主要控制因素，但在SAP發病時出現分泌異常。研究表明，膽囊收縮素(CCK)在SAP危重期顯著下降，血管活性腸肽(VIP)含量顯著升高[4]。一氧化氮(NO)作為非腎上腺素能非膽堿能神經元(NANC)釋放的抑制性神經遞質，不僅對胃腸道平滑肌的電機械運動起到抑制性作用[5]，同時以其神經毒作用造成肌間神經叢及黏膜下神經叢損傷，引發胃腸道Cajal間質細胞(ICC)與平滑肌細胞之間的連接廣泛受損，減弱平滑肌運動，導致胃腸道動力不足[6]。

2．胃腸道吸收障礙：胰腺外分泌功能紊亂是SAP較為常見的并發癥。SAP早期胰腺實質被破壞，導管受阻，胰蛋白酶、胰淀粉酶、胰脂肪酶等重要的胰腺消化酶類在腸管內分泌嚴重不足。節段性腸管缺血再灌注損傷造成腸道黏膜有效吸收面積減少，同時合并淋巴管道回流不暢，導致食物無法正常吸收[7]。胃腸道吸收功能障礙在患者由腸外營養向腸內營養過渡階段尤其顯著，吸收異常持續存在將導致患者長期處于消耗狀態，提示SAP預后不佳。

3．胃腸道屏障功能紊亂：正常情況下，機械屏障、化學屏障、生物屏障及免疫屏障共同組建成完整的胃腸道防御體系，阻止胃腸道內物質向外蔓延。研究證實，SAP早期即可引起胃腸道屏障功能紊亂，形成一系列病理生理改變[8]。完整的胃腸道黏膜上皮及適量的胃腸道黏液是機械屏障的主要組成部分。SAP時大量液體丟失在第三間隙，有效循環血量大幅減少導致交感-腎上腺髓質系統興奮，全身血流重新分配，胃腸道血流減少，造成胃腸道黏膜細胞間緊密連接破壞，黏膜上皮細胞不完整，同時腸道內腺體遭到破壞，黏液分泌不足，形成機械屏障的損傷。消化液及消化酶類、溶菌酶、黏多糖等作為胃腸道主要的化學屏障在SAP時功能嚴重紊亂，尤其在機械屏障已經損傷的情況下，化學屏障可直接轉變為化學損傷，作用于胃腸道，使胃腸道功能處于長期損害狀態，更容易造成菌群失衡。胃腸道正常菌群按一定比例存在于不同節段及部位，尤其是益生菌對機體抗微生物侵襲具有重要作用。SAP患者長期應用廣譜抗菌藥物可使益生菌受到抑制，條件致病菌成為優勢菌群，使得互存的生理菌群失衡，造成生物屏障的破壞。生物屏障破壞后進一步產生菌群易位可導致腸源性感染，形成膿毒血癥，可持續加重SAP的感染進程，早期形成全身炎癥反應綜合征(SIRS)，最終導致MODS的發生，提示預后不佳。

二、SAP并胃腸道功能障礙的治療

1．增強胃腸道動力，促進胃腸道吸收：早期通暢腸道有利于促進胃腸蠕動及胃腸道內容物的排泄。禁食、胃腸減壓可明顯減輕胃腸擴張及胃腸黏膜的充血水腫，從而解除麻痹性腸梗阻，保護黏膜的屏障功能。增強胃腸道動力的藥物目前在臨床應用有以下幾類：(1)甲氧氯普胺：是多巴胺受體阻滯劑。作用于胃及十二指腸，多用于胃排空延緩，也可作用于多種原因引起的惡心及嘔吐；(2)多潘立酮：是一種不易透過血腦屏障的外周多巴胺受體拮抗劑?？筛纳莆概趴昭泳?，主要用于對胃輕癱及功能性消化不良(FD)治療；(3)西沙必利：是新一代胃腸道促動力藥，除可增強胃、十二指腸的收縮力及增加其排空外，還有增強小腸和大腸動力的作用，對整個胃腸道均有促動力作用，是目前唯一的全胃腸道促動力藥，對各型的胃輕癱，胃食管反流病(GERD)及FD效果均明顯[9]。此外，在急性胰腺炎治療過程中，生長抑素對患者胃動力雖無明顯優勢作用，但能明顯改善患者腸道動力[10]，與硫酸鋁及乳果糖同時應用，可明顯促進胃腸道動力。也有研究表明奧曲肽在大鼠的急性壞死性胰腺炎中通過保護胃腸道Cajal間質細胞可以改善胃腸道運動障礙[11]。

2．修復胃腸道屏障功能：研究表明，保護胃腸道屏障功能有助于降低SAP患者的感染率和并發癥發生率。臨床上普遍使用的生長抑素能抑制胰液及胃腸液分泌，同時輔助應用短期適當的質子泵抑制劑或H2受體拮抗劑可預防應激性潰瘍，雙重保護胃腸道黏膜，能夠有效地修復胃腸道屏障功能。

最新研究表明，SAP患者應用烏司他丁不僅可抑制多種酶的活性，還可以改善胃腸道黏膜血運障礙，恢復胃腸道黏膜損傷，但是否可以阻止MODS發生仍有待進一步研究。也有資料表明， VIP可以提升SAP的腸道屏障功能；奧曲肽對急性壞死性胰腺炎(ANP)的大鼠也有腸道黏膜的保護作用；益生菌也可以通過誘導回腸黏膜的谷胱甘肽生物合成，預防SAP患者胃腸道屏障功能障礙的發生[12-14]。另一項研究顯示，益生菌也能夠上調Occludin蛋白和IgA的表達，糾正腸道菌群紊亂，維持腸道黏膜屏障功能，降低細菌易位[15]。因此，在合理使用抗生素基礎上，適當補充益生菌，保持腸道菌群結構，對于減輕細菌及內毒素易位具有重要作用[16]。

3．早期合理營養支持：SAP患者胃腸道功能受多重因素作用，損害相對比較嚴重?；謴臀改c道功能，并最終恢復經口飲食是漫長的過程，因此合理的營養支持常常需要貫穿SAP的整個病程。全胃腸外營養(TPN)對于改善SAP患者的營養狀態有積極作用，但其實施時間不宜過長。腸內營養因為符合正常生理過程能維護腸道黏膜屏障，減少腸道細菌和胃腸道易位。適當的早期腸內營養(EN)有利于防止腸道黏膜萎縮，含有水溶性膳食纖維的腸內營養制劑有利于患者小腸黏膜生長，不僅能改善氮平衡，有利于促進胃腸功能與生理功能的恢復，還可防治腸道菌群易位所導致的嚴重感染和多臟器功能衰竭，目前提倡早期留置空腸營養管。研究表明，與TPN相比，胃腸外營養(PN)+EN能保護腸屏障功能，降低SAP患者的感染率、并發癥發生率和病死率，縮短住院時間[17]。適當補充 Gln以及精氨酸、ω-3不飽和脂肪酸等，可改善腸道通透性和全身免疫功能。

4．液體復蘇：SAP早期主要病理生理學表現為有效循環血量銳減，血流動力不穩定[18]。血容量不足可引起腸道黏膜上皮壞死脫落，腸壁水腫，通透性增加，導致腸道菌群易位。緩解血漿和組織液丟失是早期SAP治療的關鍵，體液復蘇可以改善胰腺組織和胃腸道的供血供氧情況，減少炎癥因子和其他生物活性物質的釋放，從而改善SAP時患者胃腸道的功能狀況。所以，應積極實施靜脈補充液體，糾正低血容量。然而，臨床實際情況復雜，需要通過臨床實時監控指標對SAP早期液體復蘇進行評估。SAP的液體治療方案強調治療個體化，通過實時監測的目標為導向，根據不同患者的不同病期給予不同成分，權衡改善灌注與液體潴留間的利弊，尋求液體復蘇的最佳平衡點。

5．連續性腎臟替代治療：連續性腎臟替代治療(CRRT)可以濾過促炎細胞因子，使促炎因子細胞降低和抗炎細胞因子增高進而對炎癥加以控制。研究表明，CRRT可以改善胃腸道黏膜內皮細胞功能障礙[19]，降低胃腸道黏膜的水腫程度，預防腸道黏膜的損傷，緩解腹痛與腹脹；也可以調整電解質成分，改善胃腸道功能障礙。CRRT還可以降低腹內壓進而預防ACS[20]。目前，國外學者主張持續靜脈血液濾過(CBP)，認為此方法療效持續時間相對較長，對濾除肌酐更具優勢，特別適合腎功能不全的SAP患者[21]。國內也有學者認為應用CBP治療可以提高SAP患者的pH值，并降低患者乳酸代謝水平，改善患者胃腸道的微循環灌注和血氧飽和，起到糾正GD的治療效果[22]。SAP患者合并GD應用CRRT治療不應一概而論，有必要將CRRT的方式、指征和干預結合具體病情進行綜合分析，為患者擬定最佳治療方案。

6．外科引流：SAP的外科干預往往是通過引流來實現的。當SAP并發腹腔感染時，外科引流可以有效地控制腹腔感染；當出現暴發性急性胰腺炎(FAP)并發ACS時，外科引流可以快速地降低腹內壓力，解除胃腸道壓迫，改善胃腸道功能障礙。當前外科引流的多元化干預方式包括：內鏡治療、CT或B超引導下經皮穿刺置管引流、腹腔鏡治療、腎鏡或膽道鏡清創引流術以及開腹手術等。

經皮置管引流術(percutaneous catheter drainage，PCD)是指在CT或B超引導下經皮膚穿刺置管將胰周或者腹腔內壞死感染組織引出體外的一種較為安全有效的方式[23]。PCD對于控制腹腔內包裹性積液或者腹膜后積液繼發感染均有顯著效果，可明顯緩解GD癥狀。同時，PCD對于后期擴張引流口徑，后續充分引流及形成對流式沖洗也有幫助。PCD的不足之處在于引流管堵塞后造成的腹腔感染病灶引流不暢，或ACS時腹內壓持續性升高不見緩解，此時開腹手術成為不可避免的解決方式。經典的開腹術式包括胰腺被膜切開壞死組織清創引流術、網膜囊蝶形引流術、暫時性腹腔開放術等。另有資料表明，微創腹膜后入路胰腺壞死組織清除術(MARPN)不僅能通過小創傷改善并發癥和病死率，而且一定程度上有效降低腹內壓，解除腸道壓迫，緩解ACS的同時有助于恢復胃腸動力[24]。開腹手術的特點是能夠快速有效地將腹腔內感染病灶清除，通過留置多枚腹腔引流管將后續壞死的胰腺組織及膿性滲出引流到體外，改善GD較為迅速，但相對創傷較大?！拔摶币鞣绞胶烷_腹手術方式不能截然分開，而是一系列分階段序貫式治療方式，既符合當今微創原則，也同時遵循“損傷控制外科”理念，是目前解決SAP并GD的有效外科干預方式。

7．中醫中藥：祖國醫學在SAP的現代治療觀念中功不可沒。針灸可促進胃腸道正向蠕動。傳統的通里攻下法(如清胰湯)仍然應用于臨床一線。研究證實，主導藥物大黃能夠強烈提高胃腸道平滑肌的興奮性而促進腸道運動和腸黏液分泌，保護胃腸道黏膜，加速細菌和內毒素隨腸內容物排瀉，降低腹內壓。同時大黃灌腸可促進腸道蠕動，改善腸道黏膜血流灌注，緩解其缺血缺氧狀態，有利于腸道黏膜的修復，維護腸道黏膜屏障功能[25]。最近也有研究指出，丹參和清胰湯對于保護SAP患者的胃腸道黏膜起到了積極的作用。在常規治療基礎上聯合大黃灌胃、芒硝敷臍及靜脈滴注復方丹參注射液能有效促進SAP患者胃腸道功能恢復[26]。

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2012-03-26)

(本文編輯：屠振興)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2013.02.021

150001 哈爾濱，哈爾濱醫科大學附屬第一醫院胰膽外科

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