應激性高血壓的研究進展

范茂丹 趙紅曉 董正華 周磊 楊敏

(1.南京軍區杭州療養院海勤療養區，310002；2.75123部隊，541002)

應激(stress)是Selye于20世紀30年代末提出的，是指機體在受到各種內外環境因素刺激時所出現的非特異性全身反應。高血壓(hypertension)疾病是心血管系統最為常見的疾病，其中由于各種應激因素引起的血壓升高稱為應激性高血壓[1]。各種不同形式的應激因素超過個體能力范圍后可產生一系列心理生理行為的反應，除導致精神障礙和創傷后應激障礙外，還可通過下丘腦-垂體-腎上腺皮質(HPA)軸、腎素-血管緊張素-醛固酮(RAS)系統、交感神經-腎上腺髓質(SAM)系統等引起高血壓的發生。因此，應激所致高血壓的發生、發展有著始動和維持作用，研究應激和高血壓的關系，對應激性高血壓的預防和治療具有重要意義。本文從應激的角度就應激性高血壓的發病機制及其治療的研究進行文獻綜述。

1 應激與應激源

1.1 與環境相關的應激源 包括炎熱、寒冷、溫度的劇變，震動、噪音、強光、射線、沖擊波，低氧、低壓、煙、毒、化學物質，輻射，皮膚刺激性物質或腐蝕性物質，黑暗、薄霧、昏暗，險要或難行的地形等等。動物實驗證實，長期的應激刺激(如連續2～4周的電擊大鼠足底結合噪音刺激)作用于Wistar大鼠，使它們處于高度緊張狀態，可以出現心血管系統和腎上腺的組織學改變及兒茶酚胺合成酶活性的改變，血壓持續升高[2]。此外，一項關于噪聲的研究顯示，對被試者分別進行80 dB和100 dB的噪聲刺激，并在第1、5、10、15和20 d測定被試者的血壓和心電圖，并分析心率變異性變化。實驗結果表明噪聲應激使被試者的收縮壓升高，心率加快，提示噪聲應激對人體心血管系統的活動有明顯的影響[3]。

1.2 與情感相關的應激源 如恐懼和焦慮產生的(受傷、疾病、疼痛、失敗、傷亡、個人或任務失敗方面的)威脅感，悲痛、憤懣產生的挫折、傷亡和自責，厭倦導致的不活躍，對家庭的擔憂、忠誠的分歧等動機沖突，由于精神上的波動或誘惑，喪失忠誠、人際間的感覺等。一項對920名駐戈壁軍人的應激狀態研究顯示，隨著SCL-90分值的增加，收縮壓呈現出升高的趨勢，提示高水平的應激狀態可增加高血壓的患病風險[4-5]。

1.3 與生理相關的應激源 如缺乏睡眠，營養不良，衛生條件差，肌肉疲勞，肌肉、器官的過度使用或廢用，免疫系統損害，感覺負荷或感覺剝奪、模糊、不可靠、分離，時間緊迫或等待，不可預見性，判斷困難，選擇困難或沒有選擇，對功能損傷的識別等。

2 應激導致高血壓的機制

2.1 下丘腦-垂體-腎上腺皮質(HPA)軸 HPA軸由下丘腦、垂體、腎上腺三個重要的部分組成。正常情況下外界刺激通過周圍神經傳入中樞神經系統，經過信號整合，通過神經遞質作用于下丘腦的室旁核神經元合成促腎上腺皮質激素釋放激素(CRH)，這種肽類激素作用于垂體前葉，促進促腎上腺皮質激素(ACTH)的釋放進入到靶腺——腎上腺，促進糖皮質激素(靈長類為皮質醇)的分泌，同時下位內分泌腺細胞分泌的激素對上位內分泌細胞的活性有負反饋作用。皮質醇是由腎上腺皮質在應激反應時分泌的一種激素，在HPA軸的調控中有著重要的作用，正常情況下腎上腺皮質在ACTH的作用下皮質醇分泌增多，升高的皮質醇濃度可通過糖皮質激素受體(GR)介導的負反饋作用抑制下丘腦CRH和垂體ACTH的釋放，在急性應激時這種負反饋可被抑制或消失，使皮質醇水平顯著升高，可能有明顯的升壓作用。當機體處于慢性的壓力狀態下，皮質醇水平也會長期的偏高。

糖皮質激素(GC)可以通過多種機制升高血壓。GC可以增加苯乙醇胺N-甲基轉移酶(PN2MT)的活性，抑制兒茶酚胺氧位甲基轉移酶(COMT)的活性，使血漿中腎上腺素含量增加。GC還能影響腎上腺素-α受體的表達，增強兒茶酚胺類的作用效果，同時還能通過對中樞神經的影響，反向調節CRH等的分泌。GC還可以抑制前列腺素、緩激肽、5-HT、組織胺的合成，繼而引起血管收縮效應。另外GC分泌增加可促進腎小管的重吸收，增加血容量，從而升高血壓[6]。GC發揮作用，依賴于GR并受11-羥基類固醇脫氫酶 (11β-HSD)的調節。11β-HSD2和鹽皮質激素受體(MR)主要共存于腎臟遠曲小管、集合管和腎小管襻的升支粗段。11β-HSD2通過滅活血循環中比鹽皮質激素高出幾十倍的游離GC，從而使MR特異性地與鹽皮質激素結合發揮作用。如果機體缺乏11β-HSD2或者GC過多，會使MR暴露于GC作用之下，患者則會表現為鹽皮質激素過剩的癥狀，水鈉潴留，稱為表觀鹽皮質激素增多癥(apparentmineralocorticoid excess，AME)。有研究顯示，GC具有編程作用[7]。皮質激素對發育中的胎兒的下丘腦-垂體-腎上腺軸產生明顯的影響，胎兒的這種改變可能與胰島素耐受、胎兒對皮質激素的代謝異常以及成人期的高血壓有關。

2.2 腎素-血管緊張素-醛固酮(RAS)系統 RAS系統是腎臟和心血管功能的主要調節系統，在維持體內動脈血壓和體液平衡方面起重要作用，其中血管緊張素(angiotensin，Ang)Ⅱ(AngⅡ)是該系統作用的關鍵因素。RAS系統在調控血壓中主要依賴于以下兩條路徑：一條為具有促血管收縮、促增生作用的ACE/AngⅡ路徑，另一條為使血管舒張、抗增生作用的ACE2/Ang(1-7)路徑。RAS系統與血壓的關系甚為復雜，當ACE2過度表達或其活性過度增高的情況下，ACE2/Ang(1-7)與ACE/AngⅡ兩條路徑失去平衡狀態，從而引發低血壓。另外，當ACE2基因缺失時機體內AngⅡ生成增加，可能發展成高血壓。ACE2最主要的生物活性產物是Ang(1-7)，后者為G蛋白偶聯受體Mas的一個內源性配體。Ang(1-7)的擴血管降壓效應至少部分通過提升BK、一氧化氮(nitric oxide，NO)以及前列腺素等舒血管物質的水平來實現。在ACE的作用下強縮血管物質AngⅡ生成增加，此時ACE2便將其催化形成具有相反功能的心血管活性多膚Ang(1-7)。ACE2在調節血壓及心臟和腎臟功能中起到與ACE相反的作用。研究表明，外源性ACE2/Ang(1-7)活性或表達增加可抑制ACE/AngⅡ的升壓作用，同時可逆轉高血壓動物模型的血管重塑形成[8]。

2.3 交感神經-腎上腺髓質(SAM)系統 交感神經系統激活引起高血壓，涉及到周圍和中樞壓力感受器反射途徑。嚴重的壓力會造成交感神經系統激活，進而導致心輸出量增加，血管收縮，從而引起動脈血壓升高，內皮系統受損，以及血小板的激活。長時間的焦慮抑郁狀態會引起交感神經反應基線的提高，更容易導致交感神經的激活。一方面，交感神經張力增加，引起腎血流量減少，腎臟水鈉潴留增多，進而導致血壓升高[9]；另一方面，交感神經的激活還會通過血流動力學異常改變及脂質代謝異常(如高密度脂蛋白膽固醇下降，低密度脂蛋白膽固醇、極低密度脂蛋白膽固醇及三酰甘油的升高)直接或間接損害內皮細胞，從而造成內皮功能失調，增加動脈粥樣硬化的風險。也有學者認為交感神經系統激活后，可能通過激活β腎上腺素受體，導致內皮功能失調，交感神經興奮，去甲腎上腺素分泌的增加，最終導致血小板的激活與聚集。

2.4 NO/NOS系統 NO/NOS系統在心理應激過程中也參與了高血壓的發生發展過程。Bernatove等用Wistar大鼠和SHR大鼠進行了6周的擁擠應激刺激，發現兩組大鼠的血壓較基礎血壓均有顯著的增高(P＜0.02)，在主動脈NOS明顯下降約37%，在股動脈乙酰膽堿介導的舒張功能和去甲腎上腺素介導的收縮功能分別下降了58%和41%。根據實驗結果，認為通過擁擠產生的慢性應激與血管NO合成減少和血管功能改變之間存在關系，可能參與了高血壓的發生過程[10]。國內也有報道發現，應激刺激可造成NO合成、釋放減少和NOS活性明顯降低，即存在NO/NOS系統功能的低下，可能參與了應激性高血壓的發生[11-13]。

2.5 其他 此外，神經肽Y(NPY)，參與機體的內分泌、情緒、行為等多種生理功能的調節。NPY與機體對應激的反應有關，而被認為是“應激分子”。NPY是一種神經多肽，含有36個氨基酸殘基。高濃度的NPY可直接收縮血管，增強其他縮血管物質的收縮血管作用，使血管減輕對縮血管物質的脫敏性，并減弱舒血管物質的作用，NPY可間接促進血管動脈硬化的形成，從而促進高血壓的發生、發展[14]。大量的研究發現白介素-1β(IL-1β)可使腦內，特別是下丘腦的單胺類物質如去甲腎上腺素、多巴胺、5-HT以及促腎上腺皮質激素釋放激素(CRH)的釋放增加，并激活HPA軸，刺激腺垂體促腎上腺皮質激素(ACTH)及腎上腺糖皮質激素(GC)分泌。下丘腦局部給予IL-1β，可以抑制應激引起的單胺類物質釋放和HPA軸的激活。提示IL-1β在應激反應中有著重要的作用[15]。Uchakin等人對16名醫學院學生在考試期間的免疫功能進行了研究，發現外周血中IL-1β含量顯著下降[16]。研究發現，工作場所的心理應激與熱休克蛋白(HSP70)抗體的產生有關，熱休克蛋白抗體與高血壓之間存在相關性。工作場所的心理應激可能誘導交感神經興奮產生熱休克蛋白，血漿中熱休克蛋白是否在高血壓發病機制中發揮作用，它們之間的關系仍不明確[17]。

3 應激性高血壓的治療

原發性高血壓的發生是遺傳因素、生物學因素和心理社會因素綜合作用的結果，而在與應激相關的原發性高血壓的發生發展過程中，心理狀態起著不可忽視的作用。心理干預已被認為是藥物或非藥物治療的輕中度高血壓的重要組成部分，并可促進心血管疾病的康復。所以可在應激出現時甚至出現之前對對象進行知識教育和心理干預，提高對象應對應激的能力。有研究顯示，經過心理干預可以提高抗壓藥物的降壓療效[18]。

此外，生物反饋療法可以通過誘導達到放松全身的目的，逐步建立操作性條件反射，對高血壓尤其是緊張焦慮引起的血壓升高，效果顯著，還可以用于失眠癥、心動過速、偏頭痛和更年期綜合征等疾病。應用生物反饋治療原發性高血壓246例，收縮壓平均下降13.9mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)，舒張壓平均下降9.86 mmHg。

由于應激可導致焦慮抑郁等負性情緒，在使用傳統降壓藥的基礎上加用抗抑郁焦慮藥物，如SSRIs(選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑)類藥物，可以改善患者的焦慮抑郁情緒并且達到更好的降壓效果。殷莉等報道苯那普利合并使用帕羅西汀，其降壓效果和HAMA、HAMD量表評分下降的程度更優于單獨使用苯那普利，且評分變化與血壓變化呈正相關[19]。Nedostup等的研究中發現，對具有焦慮的人格特征的高血壓患者合并使用西酞普蘭共同降壓效果更佳[20]。

總之，由于應激性反應的非特異性，在實際的醫療工作中，應該認識到應激狀態的適當處置，提高對應激性高血壓的認識，避免新的應激刺激，通過心理干預及適當的藥物治療盡可能減少應激性高血壓帶來的機體損害。

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