瘦素與心血管疾病的相關性研究進展

覃 泱，徐彤彤，武 琦，呂祥威

瘦素(leptin)在血液中存在游離型和結合型兩種形式，發揮作用的主要為游離型。瘦素進入血液循環后，呈游離狀態或與特異性運輸蛋白結合，通過血-腦脊液屏障，并與下丘腦的長型瘦素受體結合，主要依賴Janus激酶(JAK)/信號轉導轉錄激活子(STAT)途徑進行信號傳導并調節多種生物學效應。隨著近10年的深入研究，瘦素與心血管疾病的關系已經引起了廣泛關注，大量研究顯示瘦素參與多種心血管疾病的發生和發展。因此，針對瘦素的干預將成為臨床治療和研究心血管疾病的新思路和新靶點。

1 概述

1.1 瘦素和瘦素受體 瘦素是一類由脂肪細胞分泌的肽類激素，其主要功能是通過與瘦素受體在中樞和外周結合而對體內脂肪組織的存儲和能量平衡進行調節。1994年Zhang等[1]利用定位克隆技術分離出了小鼠Ob基因，并發現該基因在小鼠白色脂肪組織中特異表達，此基因編碼的蛋白質就是瘦素。成熟的瘦素含有146個氨基酸殘基，分子質量為16 kD，具有很強的親水性，以單體形式存在于血漿中。人類的Ob基因位于第7號染色體(7q31.3)上，包括2個內含子和3個外顯子。

瘦素受體屬于Ⅰ類細胞因子受體家族，目前已發現有5種亞型，即Ob-Ra、Ob-Rb、Ob-Rc、Ob-Rd和Ob-Re[2]。其中長型受體Ob-Rb是細胞內激活信號轉導途徑所必須的，被認為是其功能性受體，而其余受體只具有其中的一部分功能區[3]。如Ob-Ra受體主要起轉運瘦素的作用，Ob-Re受體的作用可能是與游離的瘦素結合從而降低其在血液循環中的水平。

1.2 瘦素的生理學功能 瘦素是一種作用于多種靶器官、功能廣泛的蛋白激素，不但參與糖、脂肪、能量的代謝，而且還可以影響激素分泌、生殖、免疫和創傷性血管增生的調節[4]。目前研究顯示，影響瘦素分泌的主要因素有體內脂肪含量、性激素、胰島素等，另外機體的葡萄糖代謝狀況以及炎性因子如腫瘤壞死因子(TNF-α)、白介素-6和內皮素-1等也可促進瘦素生成和釋放[5]。與激素分泌一樣，瘦素的分泌也具有晝夜節律，以午夜和清晨最高，中午至下午期間最低[6]。關于其生理功能及分泌調節機制目前尚不十分清楚，以往研究認為其能夠抑制攝食和脂肪合成、調節脂肪沉積及能量平衡，參與機體的免疫應答過程，調節神經內分泌、影響生殖發育，并在骨代謝中發揮一定作用[7]。然而最近研究表明，瘦素具有交感活性、升壓作用、調節血管功能、胰島素抵抗、促血小板聚集、促血管生成等多種血管活性，提示瘦素與心血管相關疾病的發生及發展相關。

2 瘦素與高血壓

研究發現高血壓患者血清瘦素水平顯著升高，Casto等[8]向大鼠腦室內注射高水平的瘦素時大鼠血壓立刻明顯升高，而且升高的時間較長；當注射低水平的瘦素約1 h后大鼠血壓才開始升高。此研究表明，高水平的瘦素可能是通過對中樞神經系統發揮作用，進而促使血壓升高。Schutte等[9]的研究證實瘦素與脈壓、收縮壓呈正相關，與動脈壁的順應性呈負相關，由此提示瘦素可能對高血壓的發生、發展有重要作用。王茜等[10]研究發現高水平瘦素可促進妊娠期高血壓的發生和發展。王先梅等[11]研究證實原發性高血壓患者的血漿瘦素水平升高,可溶性瘦素受體水平下降,與血壓之間有相關性,說明瘦素抵抗與高血壓的發生和發展密切相關。許丹等[12]研究發現瘦素可能參與了老年高血壓患者動脈粥樣硬化的發生、發展過程。張王梅等[13]研究發現血清瘦素水平與血壓之間有相關性，推測血清瘦素可能參與了青少年兒童高血壓的發生發展過程。

目前，大多數學者認為瘦素導致的高血壓可能與下列因素有關：(1)激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)。RAAS可使交感縮血管效果加強并促進醛固酮分泌增加，引起水鈉潴留，從而促進血壓的升高。有研究證實原發性高血壓患者血清瘦素、血漿腎素以及血管緊張素原的水平三者間均呈正相關關系[14]。(2)內皮細胞損傷。有研究表明瘦素呈時間劑量依賴性促進內皮素的分泌。Van Gaal等[15]研究也證實：與血壓正常的肥胖患者相比，合并高血壓的肥胖患者血清瘦素水平顯著升高，且血清瘦素與尿一氧化氮的比值也顯著升高，但是尿中一氧化氮的代謝產物水平明顯降低，提示內皮素、一氧化氮等可能與瘦素有直接關系，并介導了高血壓的發生發展。高血壓患者多伴有血管內皮細胞結構及功能的改變，當血管內皮細胞受損時，可使前列環素、一氧化氮等分泌減少，內皮素分泌增加，促使血管收縮，血壓升高。(3)瘦素抵抗。有研究證實，瘦素抵抗時，雖然瘦素在控制食欲和減輕體質量等方面的作用下降，但是其在提高腎交感活性等方面的作用并沒有受到影響。腎交感活性的長期激活使得外周血管收縮以及腎小管對鈉的重吸收增加而導致鈉潴留，引起血壓升高。(4)“瘦素-胰島素軸”。近來研究表明，在機體中存在著“瘦素-胰島素軸”，瘦素可以抑制胰島β細胞合成和分泌胰島素，胰島素同時又能夠刺激脂肪組織分泌瘦素，于是就形成了一個激素調節的反饋通路。當機體長時間處于高瘦素血癥的情況下，會導致“瘦素-胰島素軸”的反饋調節受損，促使胰島素分泌增加，從而使胰島素抵抗進一步加重，促進高血壓的發生發展。(5)瘦素受體基因的多態性。有研究認為：當人類瘦素受體基因發生變異時，血壓會隨著血漿瘦素水平的增高而明顯升高，這種升高又往往與體質指數等無關聯[16]。由此可見，高血壓的發生發展可能與瘦素受體的基因多態性有關，受體基因的多態性有可能會使瘦素信號的傳遞發生障礙，使瘦素受體敏感性下降，導致瘦素作用減弱，造成脂肪分泌過多的瘦素，從而產生瘦素抵抗或高瘦素血癥，使糖脂代謝發生紊亂，并影響機體調節胰島素的功能，進而促進高血壓的發展[17]。

3 瘦素與冠心病

隨著對瘦素的研究深入，眾多學者認為瘦素是冠心病發病的危險因素之一，瘦素水平與冠心病的發生率呈正相關，甚至有學者認為瘦素可作為冠心病早期復發的獨立預測指標，然而對于瘦素是否為冠心病形成的觸發因素尚存在爭議。王先梅等[18]研究認為冠心病患者瘦素水平與冠脈病變的嚴重程度呈正相關，而可溶性瘦素受體(sLR)水平與冠狀動脈病變嚴重程度呈負相關。陰津華等[19]研究認為超敏C反應蛋白聯合脂聯素和瘦素的比值可評估冠心病的預后。張靜等[20]研究認為血清瘦素、脂聯素與冠心病發病密切相關，冠心病患者血清瘦素水平升高，且血清瘦素水平與冠心病病變程度呈正相關?？导t麗等[21]研究認為低脂聯素水平、高瘦素水平可能與冠心病密切相關，二者可作為冠心病的獨立危險因素。

對于瘦素在冠心病發病中公認的作用機制有以下幾點：(1)參與炎癥反應，加劇動脈粥樣硬化。動脈粥樣硬化目前被認為是一種慢性炎性疾病，是機體對理化因素損傷做出的炎性反應，瘦素可以使炎性細胞在動脈粥樣硬化處聚集，從而使炎癥反應加劇，同時各種炎性因子的釋放及補體的激活又可促進瘦素的分泌。有研究表明高水平瘦素可以促進白介素-6、白介素-12、TNF-α以及C反應蛋白的分泌，使炎癥反應加劇，導致動脈粥樣硬化的發生發展[22]。(2)誘導氧化應激。瘦素能夠增加氧自由基的生成，導致氧自由基在體內或細胞內大量蓄積，進而激活應激蛋白激酶產生大量激活蛋白-1；瘦素還可用氧化劑依賴的方式激活另外一個對氧化還原較為敏感的傳遞因子——核因子。過量的活化氧破壞了血管內環境穩定，引起了內皮細胞結構和功能的紊亂，打破了氧化劑、抗氧化劑之間的平衡，使細胞遭到損傷。Beltowski等[23]研究發現，給予小鼠抗氧化劑對氧磷脂酶后，受高瘦素血癥作用的Na+-K+-ATP酶的活性升高，證實抗氧化劑能夠起到拮抗瘦素的作用。(3)加強血小板的聚集，誘發血栓形成。血小板的功能異?；蛘呃w溶系統失衡可以促進冠心病的發展。有研究認為高水平瘦素可使血小板對ADP的敏感性增強，進而增加血小板內Ca2+的水平，促進血小板的聚集和黏附[24]，這可能是瘦素促進冠心病發生發展的一個重要因素之一。(4)增加交感神經興奮性。瘦素主要通過交感神經來實現對心臟的調節，瘦素可提高交感神經活性，使體內兒茶酚胺分泌增加，進而使血管收縮、心率加快，導致心肌耗氧量增多，引起心肌缺氧，進而誘發心絞痛。有研究者通過動物實驗[25]證實高水平瘦素可使小鼠交感神經的活性明顯增強，當向脂肪組織中注射瘦素后，交感神經活性可增加50%[25]。

4 瘦素與心力衰竭

慢性心力衰竭是各種心臟疾病的最終歸宿，所涉及的病理生理因素非常復雜,目前大多數學者認為神經內分泌細胞因子系統過度激活導致的心室重塑則是心力衰竭發生發展的病理生理基礎,而心室重塑也是一個非常復雜的過程,有多種因素參與作用[4，26]。相關臨床研究實驗表明，慢性心力衰竭患者常存在能量代謝異常,而多肽類激素——瘦素可以增加能量代謝,進而推測瘦素參與了慢性心力衰竭患者的耗能調節[27]。陸春風等[28]研究認為瘦素可作為心肌能量代謝紊亂的間接指標,反映慢性心力衰竭程度。武琦等[29]研究認為慢性心力衰竭患者的血清瘦素水平變化與慢性心力衰竭嚴重程度呈正相關,慢性心力衰竭患者的瘦素水平顯著高于健康對照者,進一步說明了高瘦素血癥有可能是慢性心力衰竭患者的病理生理學特征之一。

綜上所述，隨著對瘦素研究的逐步深入，更多的研究證明瘦素在心血管疾病的發生、發展過程中起著重要作用，未來其可能為心血管疾病的防治提供新的思路。

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