瘦素與肥胖相關性腎病研究進展

林克宣 劉冠賢 石詠軍

隨著生活水平提高和生活方式改變，肥胖癥成為人類二十一世紀最大公共衛生挑戰之一，全世界大約有4億肥胖患者。2004年美國成年人肥胖癥的發病率32%，成人超重的比率是65%，2004年我國肥胖癥的發病率7.1%，2005年我國成人超重的比率是29.1%。肥胖是慢性腎臟病的獨立危險因素，瘦素是一種新型脂肪組織分泌的內分泌激素，瘦素和肥胖相關性腎?。╫besity-related glomerulopathy，ORG）成為專家學者的研究熱點，目前有研究證明瘦素和ORG密切相關，現將瘦素和ORG的發病機制及病理改變關系的研究進展作一綜述。

1 瘦素抵抗

瘦素（leptin）是由ob基因編碼的一種由167個氨基酸組成的分泌型蛋白質。1994年Friedmen實驗室首次定位克隆了小鼠第6對染色體上的ob基因，并由DNA順序很快合成了ob蛋白，后者被該實驗室命名為leptin。瘦素受體主要在下丘腦表達，在腎臟等外周組織也有少量表達。腎臟幾乎是唯一表達ob-Rb長受體的外周組織，體外培養的腎小球內皮細胞表達高親和力的ob-Ra受體。

瘦素抵抗是肥胖的重要危險因素。在大多數肥胖者體內存在高瘦素血癥。有資料顯示增加的體質指數與增加的循環瘦素量是相匹配的[1]。臨床試驗表明，肥胖患者血循環中瘦素濃度是正常人的2倍，提示肥胖患者普遍存在瘦素抵抗。Zhan等[2]研究表明：在瘦素受體減少和瘦素信號容量減少時，可產生瘦素抵抗和肥胖，瘦素抵抗容易導致肥胖，而肥胖又促進瘦素分泌，引起高瘦素血癥。

目前瘦素抵抗機制尚未明確，在動物實驗研究表明瘦素抵抗最主要發生在下丘腦[3]。瘦素抵抗的原因有：（1）瘦素通過血腦屏障的轉運系統存在缺陷。研究證明高瘦素血癥的小鼠對鞘內注射外源瘦素敏感，對靜脈注射瘦素卻產生抵抗[4]。（2）瘦素受體信號轉導通路存在缺陷。Bates S H等研究表明瘦素抵抗與下丘腦瘦素信號轉導受損有關。Howard J K等研究提示瘦素的抵抗狀態與細胞因子信號抑制子的功能增強有緊密關系，將細胞因子信號抑制子基因剔除后，動物對外周瘦素的敏感性增加。Kim Loh等[5]研究確定了T淋巴細胞蛋白酪氨酸磷酸酶負面調節下丘腦瘦素信號，提高T淋巴細胞蛋白酪氨酸磷酸酶可促進瘦素抵抗。

2 瘦素與胰島素抵抗

Gupta等[6]通過對北印度的成年女性研究發現循環瘦素和胰島素抵抗（insulin resistance，IR）呈顯著正相關。瘦素抵抗可引起IR：（1）高濃度瘦素的長期刺激，胰島B細胞的瘦素受體對瘦素不敏感，使瘦素對胰島素合成、分泌的抑制作用下降，使正常的“脂肪-胰島素”反饋機制受到破壞，導致高胰島素血癥及IR。（2）高濃度瘦素在神經元細胞可影響葡萄糖轉運子4易位，下調葡萄糖轉運子4 mRNA和蛋白的表達，抑制葡萄糖攝取，減弱周圍組織對葡萄糖敏感性，從而加重IR[7]。Phillips 等[8]研究表明瘦素受體多態性和多不飽和脂肪酸的相互作用可導致IR，瘦素受體rs3790433 G等位基因純合體與IR有關。IR可進一步加重瘦素抵抗，機制可能為IR患者長期的高胰島素血癥刺激了ob基因的過度表達，進而使血中瘦素升高，產生高瘦素血癥，但循環瘦素受體降低，導致過多的瘦素不能發揮其生物學作用，從而加重瘦素抵抗。

3 瘦素與交感神經系統

高瘦素血癥是導致肥胖個體交感神經系統（sympathetic nervous system，SNS）興奮性增強的重要原因。瘦素水平升高可以增強腎臟、腎上腺、脂肪組織等部位的交感神經興奮性。Hall J E等[9]研究表明：體重增加可引起高血壓，肥胖患者SNS激活是被瘦素介導的，因為瘦素可刺激中樞神經系統人阿黑皮素原神經元， 隨后激活黑素皮質素受體；肥胖患者交感神經系統激活在增加腎臟鈉重吸收、減弱尿鈉排泄壓力、升高血壓方面起著關鍵作用。Rahmouni等[10]實驗證實了瘦素增強交感神經特別是腎臟交感神經興奮性的作用，他們分離腎神經以記錄腎臟交感神經活動，發現腦室內注射瘦素可引起兩種鼠顯著的且呈劑量依賴性的腎臟交感神經增強，這表明瘦素短時間作用可以增強交感神經的興奮性。Carlyle等[11]研究的實驗結果提示，瘦素水平升高可導致肥胖大鼠血壓升高和心率加快，且瘦素的這些效應與其增強SNS興奮性有關。

4 瘦素與腎素-血管緊張素-醛固酮系統

傅靜奕等[12]研究發現瘦素可直接增加腎小球組織內腎素-血管緊張素-醛固酮系統（Renin-Angiotensin - Aldosterone System，RAAS）的主要組分血管緊張素Ⅱ受體（AngⅡ）水平，并使血管緊張素原、血管緊張素Ⅱ受體1 mRNA和蛋白表達上升，證實瘦素激活腎小球組織內RAAS，造成腎小球高濾過壓。Zeidan等[13]研究顯示，瘦素可上調血管平滑肌組織內RAAS表達。Blance等[14]研究證實了血管緊張素轉換酶抑制劑（Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors，ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑（Angiotensin ⅡReceptor Blockage，ARB）治療ORG的有效性，ACEI通過抑制血管緊張素轉換酶而使AngⅡ生成減少，ARB與AngⅡⅠ型受體結合拮抗AngⅡ的作用，可使腎小球內高灌注、高濾過和毛細血管內壓升高狀態得到改善，降低血壓，并可改善血脂紊亂和高胰島素血癥，減少尿蛋白的排泄。

5 瘦素與氧化應激

Yamagishi SI等研究表明瘦素可增加內皮細胞的活性氧簇（Reactive Oxygen Species，ROS）產生，主要通過刺激線粒體脂肪酸氧化和刺激炎癥細胞分泌炎細胞因子。Stefanovi等[15]研究表明肥胖個體無論是否合并有糖尿病都存在高瘦素血癥，高瘦素血癥通過減弱抗氧化防御系統而增加氧化應激。Hamed等[16]研究表明在簡單的肥胖和2型糖尿病的肥胖患者高瘦素血癥可誘導機體氧化應激。氧化應激是許多連鎖反應的觸發因素，其重要標志是形成許多致炎因子，產生ROS觸發炎癥反應，過多ROS超出了細胞內的抗氧化機制，就會對機體造成氧化損傷。ROS可作為第二信使把細胞外刺激信號傳遞到核內，可通過改變基因表達、修飾蛋白使之磷酸化引起級聯反應來影響并能上調如粘附分子和其他血管炎性分子基因表達。ROS可以增強信號轉導及轉錄激活因子途徑通路上酪氨酸蛋白激酶的磷酸化強度，進而加速轉錄活化因子和核因子的激活，導致粘附分子表達增加，促進病變的發展。

6 瘦素與ORG的病理改變

ORG有兩種病理類型：（1）肥胖相關性腎小球肥大癥，僅見腎小球體積大，而無球性或階段性腎小球硬化。（2）肥胖相關性局灶性節段性腎小球硬化癥，腎小球在體積普遍增大的基礎上，發生局灶節段性腎小球硬化。瘦素與ORG的病理改變關系：（1）瘦素可引起IR，Dengel等[17]研究證實，IR可通過增加腎小球的濾過率而造成腎臟損傷。瘦素通過IR引起高血壓、高血脂和高血尿酸等間接機制而促使腎小球硬化。高胰島素血癥通過刺激細胞因子，如胰島素生長因子來加重腎小球肥大的發生。（2）瘦素可通過交感神經興奮激活腎小球組織內RAAS，也可直接激活腎小球組織內RAAS，導致腎小球內高灌注、高濾過和高毛細血管內壓，引起腎小球肥大。（3）瘦素可誘發腎小球內皮細胞的氧化應激，瘦素可增加反應性氧化物在腎臟的堆積，激活核因子，從而介導增殖反應而促進腎臟纖維化。（4）瘦素水平升高可導致局灶節段性腎小球硬化的發生。瘦素與腎小球內皮細胞、系膜細胞及間質成纖維細胞的特異性受體結合，在腎臟纖維化進程中發揮了重要作用。Faggioni等[18]研究表明，瘦素作用于內皮細胞促進轉化生長因子（transforming growth factor，TGF）-βⅠ的合成，同時作用于系膜細胞促進其表面TGF-βⅡ型受體的表達，內皮細胞合成的TGF-βⅠ又作用于鄰近的系膜細胞，由于系膜細胞對TGF-βⅠ的敏感性增強，因而大量合成膠原蛋白進而引起腎臟纖維化。Han等[19]研究結果表明，瘦素刺激腎小球細胞TGF-βⅡ型受體表達及Ⅰ型膠原增多。在瘦素存在的條件下系膜細胞對外源TGF-βⅠ的反應增強，Ⅰ型膠原增加，瘦素可通過增強系膜細胞表面TGF-βⅡ型受體的表達而增強系膜細胞對TGF-β的敏感性。Wolf等[20]也證實瘦素可以刺激腎小球內皮細胞增殖及TGF-βⅠ的表達，在培養的大鼠腎小球內皮細胞中加人瘦素可以促進細胞增殖及TGF-βⅠRNA的表達，從而促進這一促纖維化因子的分泌。Lee等[21]認為瘦素通過其ob-Rb受體激活蛋白質酪氨酸激酶，而蛋白質酪氨酸激酶又能增強結締組織生長因子所致腎間質成纖維細胞的增殖與表達Ⅰ型膠原的效應。

7 小結

綜上所述，肥胖癥患者存在瘦素抵抗，腎臟作為的瘦素靶器官之一。高瘦素血癥通過促進IR、增強SNS興奮、激活RAAS、誘發氧化應激、促進腎臟纖維化等機制而引起肥胖相關性腎病，并且上述機制與肥胖相關性腎病的病理有關。隨著肥胖癥全球流行趨勢，肥胖相關性腎病的患者也必然增多，通過對瘦素和肥胖相關性腎病的發病機制及病理改變關系的研究，為以后進一步研究肥胖相關性腎病的發病機制及臨床治療提供新的思路。

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