血管內皮生長因子與幾種腫瘤發生發展的關系

姜亞磊,閆曉英,狄 烊,孟天嬌綜述,金 宏,齊 玲*審校

(吉林醫藥學院:1.2010級臨床本科班，2.病理教研室，吉林 吉林 132013)

·綜 述·

血管內皮生長因子與幾種腫瘤發生發展的關系

Therelationshipofvascularendothelialgrowthfactorandthedevelopmentofseveralkindsofcancers

姜亞磊1,閆曉英1,狄 烊1,孟天嬌1綜述,金 宏2,齊 玲2*審校

(吉林醫藥學院:1.2010級臨床本科班，2.病理教研室，吉林 吉林 132013)

血管內皮生長因子是一種分泌性糖蛋白，其具有促進新生血管形成的作用，新生血管的形成是腫瘤生長的必要條件，因此，血管內皮生長因子在腫瘤的發生、發展中起到了十分重要的作用。本文針對血管內皮生長因子與幾種常見腫瘤發生發展的關系進行綜述，以便更深入探討血管內皮生長因子與腫瘤的關系。

血管內皮生長因子；腫瘤；血管生成；發展

1 VEGF與肺癌

在我國惡性腫瘤的發病率正逐年攀升，其中以肺癌的發病率最高。肺癌在其生長過程中需要大量的氧和營養，當肺癌組織生長超過23以后，就由新生血管來供給其生長所必需的氧和營養物質，同時新生血管的形成也促進了腫瘤的浸潤與擴散。非小細胞肺癌在肺癌中惡性度最高，呈浸潤生長，它與血管生成的關系極為密切。

臨床研究表明，VEGF與肺癌新生血管具有明確的相關性，在正常肺組織中，VEGF的表達率僅為6.7%；而在肺癌組織中，VEGF的總陽性率為70.2%[1]。進一步研究發現，VEGF一方面可以誘導肺癌血管生成，促進肺癌的生長；另一方面，VEGF還可能通過保護腫瘤內皮細胞逃避化療藥引起的凋亡而參與肺癌耐藥[2-3]。在VEGF等作用下，血管內皮細胞分泌膠原酶和纖溶酶原降解血管基底膜，同時腫瘤組織內部新形成的微血管基膜不完善，這樣就使腫瘤細胞很容易直接進入到血道中。而血液中存活的腫瘤細胞侵襲周圍器官時，可以通過VEGF等作用建立豐富的血管網，使腫瘤細胞在新的部位生長及增殖[4]。VEGF在非小細胞肺癌患者中也有較高的表達，且VEGF表達與微血管密度、疾病進展以及存活率都有明顯的相關性[5]。

總之，肺癌的發生、發展及轉移、耐藥等與VEGF有著密不可分的關系，有必要對其與肺癌之間的聯系進行深入研究。

2 VEGF與肝癌

原發性肝細胞癌(hepatorcellular carcinoma，HCC)是全世界第五位常見惡性腫瘤，其病死率在惡性腫瘤中居第3位[6]。在我國，自20世紀90年代起，肝癌已上升為第2位癌癥殺手[7]。肝癌發展是多種因素共同作用的結果，肝癌血管生成在其中具有重要的作用。肝癌作為典型的多血管腫瘤，其生長、浸潤和轉移與血管生成密切相關。

有研究發現，VEGF在肝癌組織中的表達明顯高于正常的肝組織[8]，比較正常人、肝炎組到肝癌組發現，VEGF水平隨著肝臟疾病的發展而逐步升高[9]。HCC的微血管密度(micro vessel density，MVD)明顯高于癌旁組織，VEGF與MVD之間呈正相關關系，VEGF的高表達和MVD增高為腫瘤細胞的轉移提供了有利條件[10]。血漿中VEGF水平也可以作為判斷腫瘤侵襲血管能力的有效指標[11]。另有文獻報道稱，血清VEGF可以作為肝癌患者介入治療療效的有效監測指標[12-14]。因此，在HCC中，VEGF與肝癌的發生發展、侵入及療效的評價均相關，但其機制還需進一步深入研究。

3 VEGF與神經膠質瘤

膠質瘤是顱內腫瘤中最常見的惡性腫瘤之一，占顱內腫瘤的30%～50%[15]，而惡性腫瘤侵襲性生長是一個多步驟的復雜過程。神經膠質瘤細胞的高度浸潤性往往很容易進入周圍的腦實質組織從而導致抗腫瘤治療的失敗和腫瘤的復發[16-17]。

Sasaki等用VEGF反義核苷酸體內實驗治療使膠質瘤明顯受抑制，VEGF表達明顯下調，而對體外培養的瘤細胞無抑制作用，提示體內抑瘤作用與抑制VEGF表達及抑制血管生成有關[18]。VEGF通過內皮細胞或某些腫瘤細胞表面的兩個特殊受體fit-1和fik-1/KDR特異性結合，直接刺激內皮細胞增殖，促進腫瘤細胞新生血管的形成。研究發現，腫瘤微血管旁VEGF免疫結合物是與血管內皮細胞表面的膜受體結合，VEGF的旁分泌方式作用于瘤旁血管內皮細胞膜上的靶受體，而VEGF與其受體相結合是血管形成的前提，兩者相結合后，強烈刺激內皮細胞增殖，且VEGF能增加血管通透性，滿足腫瘤快速增長的需要，增加瘤細胞進入血液循環的機會，增加腫瘤浸潤、轉移的幾率[19]。

由此不難看出，神經膠質瘤細胞的高度浸潤與VEGF的高表達是密不可分的，VEGF能夠促進新生血管的形成，從而為腫瘤細胞提供充足的營養成分和氧，使腫瘤呈現彌漫性生長。如果能進一步的研究二者之間的關系，將為我們治療神經膠質瘤提供新的思路和方法。

4 VEGF與乳腺癌

乳腺癌是女性排名第一的常見惡性腫瘤，其屬于多血管腫瘤，與其他惡性腫瘤一樣，其形成和發展受多種因素的影響，病因及影響預后的因素尚不能完全闡明。張鳳梅等[20]通過對VEGF的表達與乳腺癌的臨床病理特征的關系研究，表明VEGF的陽性表達與患者年齡、腫瘤大小沒有明顯的相關性(P>0.05)，但與乳腺癌的病理分級有關，隨著分級的升高，VEGF的陽性率也逐漸上升，差異有顯著性(P<0.05)，有淋巴結轉移者VEGF的表達率明顯高于無淋巴結轉移者，并且組間有顯著性差異(P<0.05)。這些表明，VEGF在乳腺癌的進展過程中起重要作用，與腫瘤的浸潤轉移密切相關。其機理可能是由于VEGF高表達使腫瘤血管生成增多，使腫瘤細胞得到更多的氧和養分，增殖加快，從而促進癌細胞的生長和浸潤。因此，檢測VEGF的表達可作為臨床判斷乳腺癌浸潤轉移等生物學行為的參考指標。

由此可見，VEGF積極參與了乳腺癌新生血管的增殖過程，正是其作用促進了腫瘤細胞的浸潤和擴散，所以進一步研究VEGF與乳腺癌的關系是有深遠意義的。

5 展 望

癌癥就像一個“黑夜幽靈”慢慢的侵蝕著人類健康的身體，如果我們不把這個“幽靈”扼殺在搖籃之中，那么就會使人們談“癌”色變，所以研究新型的醫療手段和方法去抑制腫瘤的發生發展已經迫在眉睫。綜上所述，我們發現幾乎每一種腫瘤的發生發展與VEGF都有著千絲萬縷的聯系，VEGF能夠促進新生血管的形成，為腫瘤細胞提供豐富營養物質的運輸通道，所以抑制新生血管形成能達到控制腫瘤發展的目的。而我國是傳統中醫大國，從中藥中尋找有效的針對血管生成的抗癌活性成分對腫瘤的防治也會具有重要的意義。

[1] 曹冉華,李云霞,秦毅強.血管內皮生長因子與肺癌的相關性[J].醫學綜述,2008,14(4):550-552.

[2] 衛小紅,馬愛群,邵 杰,等.肺耐藥相關蛋白表達與非小細胞肺癌血管生成的相關性[J].西安交通大學學報:醫學版,2010,31(1)：89-91.

[3] Tran J,Master Z,Yu J L,et al.A role for survivin in chemoresistance of endothelial cells mediated by VEGF[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2002,99(7):4349-4354.

[4] Beecken W D,Kramer W,Jonas D.New molecular mediators in tumor angiogenesis[J].J Cell Mol Med,2001,4(4):262-269.

[5] Farhat F S,Tfayli A,Fakhruddin N,et al.Expression,prognostic and predictive impact of VEGF and bFGF in non-small cell lung cancer[J].Crit Rev Oncol Hematol,2012,84(2):149-160.

[6] El-Serag H B,Rudolph K L.Hepatocellular carcinoma:epidemiology and molecular carcinogenesis[J].Gastroenterology,2007,132(7):2557-2576.

[7] Wang Jiasheng,Huang Tiren,Su Jianjia,et al.Hepatocellular carcinoma and aflatoxin exposure in Zhuqing Village,Fusui County,People’s Republic of China[J].Cancer Epidemiol Biomarkers Prev,2001,10(2):143-146.

[8] 楊紅春,李 永,馬 海.TP、VEGF在原發性肝細胞癌中的表達及與肝癌血管生成的相關性研究[J].西部醫學,2012,24(7):1265-1267.

[9] 林麗婷,胡望平,林志強,等.血清血管內皮細胞生長因子檢測在肝癌中的應用[J].現代檢驗醫學雜志,2004,19(1):47-48.

[10] 呂厚君.ICAM-1和VEGF在原發性肝細胞癌中的表達及其臨床意義[J].醫藥論壇雜志,2008,29(16):15-17.

[11] 宋 磊,呂 申.原發性肝癌TACE治療前后血漿VEGF水平變化及其與療效間相關性的研究[J].大連醫科大學學報,2008,30(3):232-235.

[12] 向 昕,劉志偉,顧萬清,等.TACE后肝癌微血管密度及VEGF表達與再手術治療[J].肝膽外科雜志,2004,12(1):24-26.

[13] 李 欣,馮敢生,鄭傳勝,等.肝動脈化療栓塞對腫瘤血管生成影響的實驗研究[J].中華放射學雜志,2002,36(8):689-693.

[14] 李 欣,馮敢生,鄭傳勝,等.肝癌患者血漿血管內皮生長因子的表達及動脈化療栓塞對其影響的初步研究[J].中華放射學雜志,2003,37(12):1078-1081.

[15] 周洪語,羅其中,沈建康.惡性腦腫瘤的治療新進展[J].中華神經外科雜志,2001,7(5):332-334.

[16] Scatena C D,Stewart Z A,Mays D,et al.Mitotic phosphorylation of Bcl-2 during normal cell cycle progression and Taxol-induced growth arrest[J].J Biol Chem,1998,273(46):30777-30784.

[17] Dantzig A H,Shepard R L,Cao Jin,et al.Reversal of P-glycoprotein-mediated multidrug resistance by a potent cyclopropyldibenzosuberane modulator,LY335979[J].Cancer Res,1996,56(18):4171-4179.

[18] Sasaki M,Wizigmann-Voos S,Risau W,et al.Retrovirus producer cells encoding antisense VEGF prolong survival of rats with intracranial GS9L gliomas[J].Int J Dev Neurasic,1999,17(5/6):579-591.

[19] Cao Yihai.Therapeutic potentials of angiostatin in the treatment of cancer[J].Haematologica,1999,84(7):643-650.

[20] 張鳳梅,李勝水,許 華,等.乳腺癌血管生成擬態及其與VEGF表達相關性的研究[J].現代腫瘤醫學,2012,20(11):2324-2327.

1673-2995(2013)04-0286-03

R363.1

A

吉林省教育廳項目(2012330)；吉林醫藥學院大學生科研基金項目(201206).

姜亞磊(1990-)，男(漢族)，在讀本科.

齊 玲(1974-)，女(漢族)，副教授，博士.

2013-03-06)

血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)又稱血管通透因子(vascular permeability factor，VPF)[1]，它是一種分子量為40 000～45 000的分泌性糖蛋白，可以增加微血管的通透性，促進血漿纖維蛋白原的外滲，產生纖維素網絡，這有利于腫瘤間質及新生血管的形成；還可以刺激內皮細胞增殖、遷移，誘導內皮細胞表達蛋白水解酶、組織因子、基質膠原酶等，這不僅有利于新生血管的形成，而且有利于腫瘤細胞脫落進入血管或向鄰近纖維蛋白和結締組織基質擴散。因此，VEGF與多種腫瘤發生發展的關系密切。