拉米夫定抗病毒治療阻斷HBV母嬰垂直傳播的臨床研究

王曉莉，蘇志紅，劉志杰，馬慧蘭（蘭州軍區蘭州總醫院婦產科，甘肅 蘭州 730050）

拉米夫定抗病毒治療阻斷HBV母嬰垂直傳播的臨床研究

王曉莉，蘇志紅，劉志杰，馬慧蘭
（蘭州軍區蘭州總醫院婦產科，甘肅 蘭州 730050）

目的觀察乙肝表面抗原（HBsAg）陽性母親產前應用拉米夫定（LAM）、乙肝免疫球蛋白（HBIG）及嬰兒乙肝疫苗（Vaccine）阻斷乙型肝炎（HBV）母嬰垂直傳播的療效和安全性。方法2008年12月-2011年1月在我院產科住院分娩的慢性HBV感染孕婦76例，治療組47例，孕28周口服拉米夫定進行抗病毒治療，對照組29例不進行抗病毒治療，兩組母嬰均進行乙型肝炎疫苗預防。孕婦孕28周、產前檢測HBVM，HBV-DNA定量，ALT；嬰兒出生時檢測兩對半和HBV-DNA。結果治療組47例孕婦所產嬰兒出生時HBsAg（+）并HBV-DNA（+） 1例（2.1%），HBsAb（+） 39例（83.0%），感染率為2.1%；對照組29例孕婦所生嬰兒出生時HBsAg（+） 3例（10.3%），HBV-DNA（+） 8例（27.6%），HBsAb（+） 17例（58.6%），感染率27.6%。兩組婦女所生嬰兒HBV感染率相比差異有統計學意義（P＜0.05）。結論孕晚期LAM抗病毒治療用于預防HBV母嬰傳播有確切效果和近期安全性，值得臨床進一步探討。

拉米夫定；母嬰傳播；阻斷

自20世紀80年代始，HBV母嬰阻斷經歷了從嬰兒期接種乙肝疫苗，至聯合免疫，再至90年代中期開始的孕晚期肌注HBIG，到目前的孕期抗病毒治療阻斷HBV母嬰垂直傳播，人類為此作出了不懈努力，但妊娠期抗病毒藥物的療效性及安全性仍存在爭議。我院采用拉米夫定聯合HBIG、Vaccine阻斷乙肝病毒母嬰傳播取得了一定的療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

全部病例為2008年12月～2011年1月在我院產科住院分娩的慢性HBV感染孕婦76例，患者年齡22～38歲，HBsAg和HBeAg陽性，HBV-DNA＞105 copies／mL，ALT≥2ULN，病程1～12年，平均4.62年，所有病例均無抗病毒治療史，無其他伴隨疾?。ㄑ錒CV及HIV標記陰性，無先兆流產史，無腎病、糖尿?。?，自愿參加拉米夫定試驗。診斷符合2005年版《慢性乙型肝炎防治指南》中的標準[1]。

1.2 方法

1.2.1 化驗檢查 對門診產前檢查發現HBsAg陽性的孕婦抽血進行乙肝病毒標志物（HBVM）、HBVDNA定量及ALT，孕婦及新生兒HBVM采用酶標法（ELISA）測定，試劑盒由上海實業科華生物技術有限公司提供。HBIG由長春生物制品研究所生產,批號93—7—2。新生兒娩出即抽臍血查HBVM 及HBV-DNA。新生兒出生時HBsAg和（或）HBVDNA陽性為宮內感染。

1.2.2 治療方法 在知情同意的情況下選擇47例為治療組于孕28周給予拉米夫定（湖北魯振醫藥集團有限公司，批準文號 151213-42-2）口服100 mg/d，療程為分娩后停服；未服拉米夫定的孕婦29例為對照組。兩組婦女均于孕28周開始每月注射HBIG 200 IU直至分娩。孕婦妊娠足月后擇期剖宮產并采用人工喂養。新生兒于出生后12 h內注射Vaccine（成都生物制品研究所生產供應，生產批號20060701）5 μg和HBIG 200 IU。1個月、6個月再各注射Vaccine 5 μg。

1.3 統計學分析

采用SPSS 16.0軟件進行分析，計量資料用“±s”表示，兩組比較用方差分析，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 孕28周與分娩前血清ALT、HBVM、HBV-DNA的變化情況

47例慢性乙型肝炎孕婦分娩前與孕28周相比血清HBsAg無明顯變化，HBeAg明顯下降，ALT復常，HBV-DNA載量顯著降低，差異有統計學意義（P＜0.05）；分娩前治療組和對照組HBV-DNA載量差異有統計學意義(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組孕28周及分娩前HBV-DNA檢測結果（±s，IU·ml-1）

表1 兩組孕28周及分娩前HBV-DNA檢測結果（±s，IU·ml-1）

注：與分娩前相比*P＜0.05；與對照組相比#P＜0.05

（2.79±0.61）×106 2.20 孕28周 分娩前治療組 （5.46±0.74）×107* （8.35±0.73）×103#對照組t（6.15±0.85）×107 1.82

2.2 新生兒HBV感染情況及阻斷效果

治療組47例孕婦所產嬰兒出生時HBsAg(+)并HBV-DNA(+) 1例（2.1%），HBsAb（+）39例（83.0%），感染率為2.1%；對照組29例孕婦所生嬰兒出生時HBsAg（+）3例（10.3%），HBVDNA（+）8例（27.6%），HBsAb（+）17例（58.6%），感染率27.6%。兩組婦女所生嬰兒HBV感染率差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

2.3 不良反應

表2 兩組嬰兒出生時HBVM、HBV-DNA情況

治療組(口服拉米夫定)未發現有相關性不良事件。

3 討論

我國是HBV感染的高發區，我國孕婦HBV攜帶率約為10%～15%[2]。在沒有任何阻斷措施下HBsAg陽性孕婦所生嬰兒40%～70%將成為HBsAg攜帶者，而HBsAg、HBeAg雙陽性的孕婦，嬰兒自然感染率可達90%[3]。當前，HBV母嬰阻斷措施主要還是依賴嬰兒出生后常規接種Vaccine及HBIG。盡管通過免疫接種，已經使我國人群中HBsAg的陽性率下降了2.57%，然而這種主被動免疫并不能阻斷HBV宮內感染。有研究己經證明HBIG和 Vaccine聯合免疫阻斷失敗的兒童幾乎均為宮內感染[4]。近年來的研究發現宮內感染的發生率可達9.1%～36.7%，是HBV母嬰傳播的主要途徑[5]。因此，切斷該途徑是控制HBV感染的重要措施。

宮內感染與孕母HBV-DNA載量正相關[6]：當孕母HBV-DNA＞108 copies /mL時，宮內感染率＞80%；而當HBV-DNA＜104 copies /mL時，宮內感染低至6%以下，因此，如果能有效抑制HBV復制，將孕母HBV-DNA降至＜105 copies /mL，阻斷母嬰傳播成功率將明顯提高。目前國內外公認的抗病毒藥物有兩大類:干擾素和核苷類，前者因其抗增殖作用而禁用于孕母；后者僅有拉米夫定、替比夫定和替諾福韋屬于妊娠B類藥物。LAM是一種胞嘧啶核苷衍生物，在體外和動物模型中，對HBV復制有很強的抑制作用，臨床試驗也證明拉米夫定可迅速降低HBV-DNA的載量。

本研究中孕婦HBsAg、HBeAg和HBV-DNA均為陽性，HBV復制活躍，若不進行免疫干預及抗病毒治療，其母嬰垂直傳播率很高。本研究中治療組自孕28周起采用拉米夫定聯合HBIG抗病毒治療后，抑制了孕婦HBV-DNA的復制，從而降低HBV-DNA 的含量，分娩前47例孕婦HBVDNA已降至104 copies／mL以下，并且ALT恢復正常，HBeAg滴度明顯降低，避免了重型肝炎的發生。

本研究中治療組雖有1例新生兒出生時HBsAg陽性，但與對照組相比，新生兒HBV感染率差異有統計學意義（P＜0.05）。提示LAM聯合HBIG可降低HBV-DNA水平減少胎兒感染HBV的可能性。由于孕晚期胎兒各器官已成形，用藥相對安全，本組未發現孕婦及新生兒不良事件。鑒于病例數較少，觀察時間短，因此還需大量樣本、長期的觀察研究；此外，出生時HBsAg陽性的新生兒也需要長期的隨訪觀察。

綜上所述，孕晚期LAM抗病毒治療，多次HBIG注射結合嬰兒聯合免疫能最大限度的降低HBV的母嬰傳播，值得臨床推廣應用。

[1]中華醫學會肝病分會和中華醫學會感染病學分會聯合制定.慢性乙型肝炎防治指南[J].中華傳染病雜志,2005,23(6):421-431.

[2]唐加敏,范冰梅,王憲華,等.乙型肝炎病毒宮內感染的研究進展[J].實用婦產科雜志,1998,14(01):20-22.

[3]高艷杰.母嬰血清HBV-DNA定量分析及其相關意義[J].中國醫藥導報,2007,4(06):16-17.

[4]劉玉玲,耿正惠.妊娠合并病毒性肝炎的產科處理[J].中國實用婦科與產科雜志,2004,20(02):19-20.

[5]Xu D Z,Yan Y P,Choi B C,et al.Risk factors and mechanism of trasplacental transmission of hepatitis B virus:a case-control study [J].J Med Virol,2002,67(1):20-26.

[6]萬謨彬.核苷(酸)類似物妊娠安全性的認識和臨床啟示[J].傳染病信息,2010,23(4):200-213.

（本文編輯 董林）

Clinical study on LAM interrupting HBV of mother-infant perpendicular dissemination

WANG Xiao-li,SU Zhi-hong,LIU Zhi-jie,MA Hui-lan
(Department of gynaecology and obstetrics,General Hospital of Lanzhou Military Region,Lanzhou,Gansu 730050,China )

ObjectiveTo investigate the preventive effect of LAM、HB immunoglobulin (HBIG) and HB vaccine on vertical transmission of HBV by HbsAg-positive mothers to infants.MethodsFrom Dec.2008 to Jan.2011, 76 cases of pregnant women with HBsAg positive were divided into two groups: study group (n=47) and control group(n=29).The study group oral antiviral therapy with lamivudine at 28th week. the control group were without antiretroviral therapy, two groups of mother and child injected the Hepatitis B vaccine.ALT、HBVM and HBVDNA load at 28th week were tested respectively;HbsAg, HBeAg, anti-HBs, anti-Be, anti-Bc were tested the new borns.ResultsThe cases of the HBsAg(+) comined with HBV-DNA(+)、HBsAb(+) infants in the study group were one（2.1%），39 cases（83.0%），The cases of the HBsAg(+)、HBV-DNA(+) and HBsAb(+) infants in the study group were 3（10.3%），8（27.6%） and 17 （58.6%）.The HBV infection rate of infants in two groups were 2.1% and 27.6% respectively(P＜0.05).ConclusionLAM antiviral treatment used to prevent mother-to-child transmission had exact effect and recent safety, and need clinical further exploration.

LAM;Maternal-Infant Infection;Block

R512.62

－－