七葉靈顆粒結合化療治療晚期非小細胞肺癌的臨床療效分析

郭毅峻，崔 清，金長娟*，李 蕾，董 昀（.上海交通大學附屬胸科醫院中西醫結合科，上海 200030；2.上海中醫藥大學附屬龍華醫院20級博士，上海 200032）

七葉靈顆粒結合化療治療晚期非小細胞肺癌的臨床療效分析

郭毅峻1，2，崔 清1，金長娟1*，李 蕾1，董 昀1
（1.上海交通大學附屬胸科醫院中西醫結合科，上海 200030；2.上海中醫藥大學附屬龍華醫院2011級博士，上海 200032）

目的分析探討七葉靈顆粒結合化療治療晚期NSCLC的臨床療效。方法將150例Ⅲ、Ⅳ期NSCLC患者隨機分為研究組（化療+七葉靈顆粒）和對照組（單純化療）各75例，療程2個月，研究組化療結束后長期口服七葉靈顆粒，觀察并比較兩組化療療效、生存質量、生存期和化療前后臨床癥狀體征變化情況。結果兩組化療療效比較差異無統計學意義（P＞0.05）；研究組的生存質量高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.01）；研究組中位生存期21.6個月，高于對照組的12.7個月，差異有統計學意義（P＜0.05）；研究組臨床癥狀體征較對照組有明顯改善，差異有統計學意義(P＜0.05)。結論七葉靈顆粒結合化療能有效改善晚期非小細胞肺癌患者的生存質量、延長生存期和改善臨床癥狀體征，可作為晚期肺癌帶瘤患者長期維持治療的理想途徑。

七葉靈顆粒；肺癌；生存期；生存質量

肺癌已成為全世界發病率最高的惡性腫瘤之一。包括中醫藥在內的多學科綜合治療已成為肺癌治療的標準模式。而如何將各種不同的治療方法完美整合，在減輕治療損傷的同時，最大限度地增加患者獲益已成為當今腫瘤治療領域新的研究課題。經研究發現，中藥配合放、化療同時應用具有減毒增效作用[1]。我科于2007年12月至2009年12月，應用自制院內制劑七葉靈顆粒結合化療，通過深入觀察研究對晚期NSCLC化療療效的影響，以及對患者生存質量、生存期和臨床癥狀體征的影響，以期探索出中西醫結合治療晚期肺癌的新途徑，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

150例Ⅲ～Ⅳ期NSCLC患者均來自于2007年12月至2009年12月上海交通大學附屬胸科醫院中西醫結合科住院患者，采用單盲方法，按照完全隨機設計原則，開展前瞻性治療對比觀察。根據隨機分配方案將患者分為研究組（化療+七葉靈顆粒）和對照組（單純化療），每組75例。對照組有1例因并發心包轉移遭剔除，故實際統計病例為149例，其中研究組75例，對照組74例。經統計學分析，兩組病例的性別、年齡、細胞類型、TNM分期、KPS評分等基線資料分布差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 根據2009年UICC肺癌TNM分期標準（第7版），經影像學（X線、CT等）、病理學（組織學、細胞學）檢查確診為非小細胞肺癌Ⅲ-Ⅳ期，未能手術或術后復發、轉移的患者。

1.2.2 中醫診斷標準 參照《中藥新藥臨床指導原則》[2]原發性支氣管肺癌的中醫辨證，根據藥物的功能選擇氣陰兩虛或精氣兩虛證型患者。

1.3 納入標準

符合上述西醫及中醫診斷標準，年齡介于18～80周歲，性別不限，住院患者。KPS評分≥70，預計能完成2個化療療程及生存期超過4個月。

表1 兩組基線資料比較（±s，例）

表1 兩組基線資料比較（±s，例）

組別 n 性別 年齡（歲） 細胞類型 TNM分期 Kps評分男女鱗 腺 III期 IV期研究組 75 52 23 65.24 35 40 43 32 76.39±10.41對照組 74 53 21 63.68 33 41 48 26 78.12±2.60

1.4 排除標準

合并顱內轉移、肝轉移、心包轉移者；因各種原因無法完成至少2個化療療程者；資料不全，影響療效判定者。

1.5 治療方法

對照組采用單純化療，化療方案包括NP方案：NVB（法國皮爾法伯公司，10 mL/瓶），25-30 mg/ m2，d1、d8靜脈滴注；DDP（齊魯制藥廠，20 mg/瓶）70-80 mg/m2，d1靜脈滴注，需水化。GP方案：健擇（美國禮來公司，200 mg/瓶）1250 mg/ m2，d1、d8靜脈滴注；DDP用法同上?；煼桨钢蠨DP可用CBP(中美百時美施貴寶公司，150 mg/ 瓶)替代。研究組化療方案同對照組，從化療第8天開始服用七葉靈顆粒（上海蔡同德堂中藥制藥廠，12 g/袋），口服3次/d，每次1袋，持續服藥2個月?；煰煶倘拷Y束后，研究組長期堅持口服七葉靈顆粒至少3年（至觀察結束）。

1.6 觀察指標

1.6.1 化療療效 療效評價依據RECIST 1.1標準，分為完全緩解（CR）、部分化解（PR）、穩定（SD）和進展（PD），以CR+PR為有效率（RR）、CR+PR+SD為疾病控制率（DCR）進行兩組化療療效比較。

1.6.2 生存質量 評價標準依據Karnofsky（KPS）百分評定法，治療后KPS評分上升≥10分為生存質量提高，下降≥10分為生存質量降低，介于兩者之間為穩定。

1.6.3 生存期 化療結束后每2-3個月隨訪1次，直至患者死亡或失訪，分別統計1年、2年、3年生存率和中位生存期，進行生存期比較及生存曲線分析。

1.6.4 臨床癥狀體征 治療當天起第0、2、4、6、8周觀察并記錄患者癥狀體征，主要包括咳嗽、咯痰、咯血、胸痛、神疲乏力、氣急、自汗、盜汗、頭暈耳鳴、腰酸腿軟、舌象、脈象等。參照《中藥新藥臨床研究指導原則》癥狀分級量化表計算癥候積分值，治療后癥狀體征明顯改善的，積分值降低≥2/3；部分改善的，積分值降低≥1/3，并＜2/3；無改善的，積分值降低＜1/3；惡化，癥狀積分值上升。

1.7 統計學分析

采用SPSS 13.0統計軟件包，根據計數、計量、等級資料的不同，對觀察指標進行組內、組間比較，分別采用t檢驗、卡方檢驗等非參數檢驗進行統計分析。Log-rank檢驗進行生存期分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組化療療效比較

研究組CR 0例，PR 18例，SD 47例，PD 10例，RR 24%，DCR 86.67%；對照組CR 0例，PR 13例，SD 48例，PD 13例，RR 17.57%，DCR 82.43%。兩組RR及CDR比較其差異均無統計學意義（P＞0.05）。

2.2 兩組生存質量比較

治療前兩組KPS評分無顯著差異。治療后，研究組生存質量提高率顯著高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.01），生存質量下降率則顯著低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.01）。而兩組的生存質量穩定率則無顯著性差異。見表2。

表2 兩組生存質量比較（例）

2.3 兩組生存期比較

研究組1年、2年、3年生存率均高于對照組，其中3年生存率較對照組差異有統計學意義（P＜0.01）。中位生存期研究組為21.6個月，高于對照組的12.7個月，兩組比較差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組生存期比較（%）

2.4 兩組治療后臨床癥狀體征比較

治療前兩組患者癥狀體征無明顯差異，治療后研究組顯著改善率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；惡化率則低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表4。研究組在改善神疲乏力、頭暈耳鳴、腰酸腿軟、舌象等因肺氣不足、腎精虧虛所致癥狀方面明顯優于對照組，而對于咳嗽、咯痰、咯血、自汗、盜汗等癥狀的改善兩組無明顯差異。

表4 兩組癥候積分療效比較（例）

3 討論

中國醫學理論認為，肺癌病機總屬本虛標實，全身為虛，為精氣虧虛，局部為實，為癌毒聚結，且五行金水相生，故臨床治療尤因注重補肺益氣，益腎填精。七葉靈顆粒是在肺癌精氣兩虛理論指導下[3]，臨床驗方“七葉靈方”的基礎上創制而成，其組方包括黃芪、黃精、靈芝、石見穿、七葉一枝花、山慈菇、女貞子等十味中藥，功能益氣養精，消瘤散結。

對于晚期NSCLC患者，治療的首要目的是改善生存質量和延長生存期。生存期指標早已成為衡量肺癌治療療效的“金標準”?；熓乾F代醫學最早用于治療腫瘤的方法，但目前由于化療耐藥的出現使患者越來越難以從單純化療中獲益，有報道顯示晚期肺癌單純化療的中位生存期僅8個月[4]。本研究中研究組1年、2年生存率與對照組無顯著性差異，但3年生存率則顯著高于對照組，研究組中位生存期21.6個月，亦明顯高于對照組的12.7個月，差異具有統計學意義，其內在原因可能與七葉靈顆粒具有逆轉耐藥細胞，抗化療耐藥、和誘導腫瘤細胞凋亡等作用有關[5-6]，而在本項臨床試驗中，研究組化療有效率高于對照組，但差異無統計學意義，這可能與化療僅觀察2個療程，持續時間較短有關。

在研究中發現，化療后研究組生存質量提高的病例數高于對照組，而生存質量下降病例數則低于對照組，且差異均具有統計學意義。而臨床癥狀和體征的比較分析顯示，七葉靈顆粒對肺癌癥候有明顯的改善作用，其中頭暈耳鳴、神疲乏力、腰酸腿軟等癥狀及舌象較對照組有明顯改善。神疲乏力、舌有齒痕等為氣虛證的主要表現，七葉靈顆粒方中黃芪具有補氣、健脾的作用；而頭暈耳鳴、神疲乏力、腰酸腿軟等多證屬腎精虧虛，髓海失養，方中黃精、女貞子等可補腎填精，故對于精氣兩虛型肺癌患者可有顯著療效。而方中石見穿、七葉一枝花、山慈菇、天花粉等具有清熱解毒、養陰生津的作用，與黃芪、黃精、女貞子等具有補益功用的藥物相輔相成，分別針對肺癌的正虛與邪實的病機施藥。其他一些癥狀體征在本次研究中，研究組與對照組比較無顯著性差異，但總體趨勢優于對照組。從證候積分的研究結果來看，研究組的顯著改善病例數明顯高于對照組，惡化病例數則明顯低于對照組，并且其差異有統計學意義?，F代研究結果顯示[7]，益氣養陰法具有抑制腫瘤細胞生長、提高機體免疫功能、促進骨髓造血干細胞的增生、調節機體物質代射等作用，并可減輕放、化療毒副反應，增加放、化療效果，防止復發和轉移，與本研究的結果一致。表明七葉靈顆粒對于改善患者癥狀體征、提高生存質量亦具有顯著療效，可作為肺癌帶瘤患者長期維持治療的理想途徑。

[1]金己煥,徐振曄.中醫藥對化療減毒增效的研究進展[J].光明中醫,2011,26(4):645-647.

[2]鄭筱萸主編.中藥新藥臨床研究指導原則[s].北京:中國中醫藥科技出版社.2002:219.

[3]肖曉敏,郭紅飛.徐振曄益氣養精法治療肺癌經驗[J].江西中醫藥,2003,34(246):9-10.

[4]Sandler A,Gray R,Perry MC,et al.Paclitaxel-carboplation alone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer.N Engl J Med,2006,355(24):2 542-2 550.

[5]沙慧芳,金長娟.中藥七葉靈對耐藥細胞株的逆轉研究[J].腫瘤防治雜志,2002,9(5):449.

[6]郭毅峻,金長娟,徐振曄.七葉靈顆粒干預小鼠Lewis肺癌細胞凋亡及MMP9活性表達的研究.上海中醫藥雜志,2012,46(10):64-67.

[7]施 杞.現代中醫藥應用與研究大系(第14卷).上海:上海中醫藥大學出版社,1998:23-32.

（本文編輯 馬宏宇）

Analysis of Treatment of Advanced Non-small-cell Lung Cancer with Qi-Ye-Ling Herbal Granule Combined with Chemotherapy

GUO Yi-jun1,2, CUI Qing1, JIN Chang-juan1, LI Lei1, DONG Yun1
(1.Department of Chinese Integrative Medicine, Shanghai Chest Hospital,Shanghai 200030,China; 2.LongHua Hospital, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine,Shanghai 200032,China)

ObjectiveTo analysis the effect of Qi-Ye-Ling Herbal Granule Combined with Chemotherapy in treating patients with advanced NSCLC.MethodsThe 150 enrolled were assigned to the treated group and the control group by randomly. The treated group was treated by Chemotherapy Combined with Qi-Ye-Ling Herbal Granule, while the control group was treated with Chemotherapy alone. The effect of Chemotherapy, quality of life, survival time, clinical symptoms and signs，etc, were observed.ResultsThe effect of Chemotherapy between each group was no significant different（P＞0.05）. The quality of life in the treated group was higher than that in the control group (P＜0.01). The median survival time was 21.6 months in the treated group, which was higher than that in the control group（12.7months,P＜0.05）.The clinical symptoms and signs in the treated group were better than those in the control group (P＜0.05).ConclusionQi-Ye-Ling Herbal Granule Combined with Chemotherapy shows favorable effect in improving quality of life, prolonging survival time and alleviating symptoms and signs on patients with advanced NSCLC.

Qi-Ye-Ling Herbal Granule;Lung Cancer;Survival time;Quality of life

R273

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上海市胸科醫院成果轉化項目（YZ04-40）。

郭毅峻，男，博士生，主治醫師，主要從事中醫、中西醫結合治療肺癌、食管癌、縱膈腫瘤等工作。

*金長娟，主任醫師，E-mail：jinchangjuan_xkyy@163.com