骨外黏液樣軟骨肉瘤的臨床病理分析

方三高李昱馬強杜娟林俐肖華亮

1.第三軍醫大學大坪醫院野戰外科研究所病理科，重慶 400042；

2.重慶醫科大學基礎醫學院病理學教研室，重慶 400042

骨外黏液樣軟骨肉瘤的臨床病理分析

方三高1李昱2馬強1杜娟1林俐1肖華亮1

1.第三軍醫大學大坪醫院野戰外科研究所病理科，重慶 400042；

2.重慶醫科大學基礎醫學院病理學教研室，重慶 400042

背景與目的：骨外黏液樣軟骨肉瘤(extraskeletal myxoid chondrosarcoma，EMC)是一種好發于四肢深部軟組織分化不定的惡性腫瘤，以形成多結節樣結構、富含黏液為特點。本研究旨在探討EMC的臨床病理特征、診斷及鑒別診斷。方法：對7例EMC進行病理形態學及免疫組化觀察，并復習相關文獻。結果：7例EMC患者病理巨檢顯示，灰白色多結節狀半透明腫物，邊界清楚。鏡下卵圓形或短梭形細胞排列成條索，由纖細的纖維組織分隔，呈分葉狀，富含黏液樣基質但血管稀少。免疫組化腫瘤細胞表達vimentin，部分患者表達S-100及EMA，但不表達CK。結論：EMC是一種罕見的具有獨特病理特點的軟組織腫瘤，應與脊索瘤、軟骨肉瘤等富含黏液樣基質或軟骨樣分化的腫瘤相鑒別。

軟組織腫瘤；骨外黏液樣軟骨肉瘤；臨床病理；鑒別診斷

骨外黏液樣軟骨肉瘤(extraskeletal myxoid chondrosarcoma，EMC)是一類罕見的軟組織惡性腫瘤，具有多向分化潛能。其組織起源飽受爭議，1972年，Enzinger等［1］研究并命名為EMC之前，曾有多種名稱。新的WHO分類歸到分化不定的軟組織腫瘤中［2］。本研究分析EMC的臨床特點、病理形態學改變及免疫組化表達，結合文獻重點探討其診斷及鑒別診斷。

1 資料和方法

1.1 材料

收集第三軍醫大學大坪醫院野戰外科研究所病理科(病例1～3)及重慶醫科大學基礎醫學院病理教研室(病例4～7)2005—2012年明確診斷的7例EMS，查詢臨床病史并調閱影像學資料。

1.2 方法

標本經4%甲醛溶液固定，常規脫水，石蠟包埋，臘塊(包括會診的)經4 μm厚切片，HE染色，光鏡觀察。免疫組化采用EnVision法。所選一抗vimentin、S–100、EMA、CK、HMB–45、Melan–A、Syn、CK19、p63、SMA、desmin、MyoD1、Myogenin、CD99、CD34、CD31、Calretinin、CD68、Ki–67和二抗分別購自福州邁新公司和北京中杉金橋公司。操作步驟按照試劑盒說明書進行。用PBS代替一抗作空白對照。陽性細胞數占總細胞數的比例＞5%時即判為陽性。p63、MyoD1、Myogenin及Ki–67細胞膜或細胞核陽性，其余抗體細胞膜或細胞質陽性?；颊呓涬娫捇螂娮余]件獲得隨訪。

2 結 果

2.1 一般資料

7例患者中男性2例，女性5例；年齡50～71歲，平均59.3歲。病變發生于下肢6例(小腿2例，膝關節、踝關節、足跟及足背各1例)，腋窩1例。臨床表現為局部腫脹、輕度疼痛或無痛性腫塊。影像學顯示腫塊呈卵圓形或分葉狀(圖1)，大多邊界清楚。所有患者手術治療，充分考慮腫瘤毗鄰關節功能及力求保證切緣安全的腫塊切除術。腫塊直徑3.0～7.0 cm。部分患者經會診及免疫組織化學染色協助診斷。7例患者病變均位于軟組織，與相毗鄰的骨骼無明顯關系(表1)。

圖 1 影像學表現Fig. 1 Image findings

2.2 病理檢查

2.2.1 巨檢

腫物呈多結節樣或分葉狀(圖2)，腫瘤直徑3.0～7.0 cm，表面光滑，邊界清，包膜完整，外附著薄層肌組織；切面實性，質脆有彈性，呈灰白色膠凍狀，部分區域呈黏液樣，有黏滑感。

圖 2 EMC的大體觀察Fig. 2 General observation of EMC

表 1 EMC患者的臨床資料Tab. 1 Clinical data of the extraskeletal myxoid chondrosarcoma patients

2.2.2 光鏡下診斷

腫瘤被纖細纖維分隔為小葉狀或多結節狀(圖3A)，瘤細胞為圓形、卵圓形或短梭形，細胞較小，成束狀或條索狀排列于黏液樣或軟骨基質中(圖3B)，由周邊向中心放射狀分布，周圍細胞較豐富但間質血管分布稀疏。腫瘤部分區域出血、囊形變，灶性可見地圖狀壞死(圖3C)。細胞質淡染或嗜酸，核圓形或卵圓形，核分裂象少見(圖3D)。

2.2.3 免疫組化診斷

腫瘤細胞表達vimentin(圖3E)，部分表達S–100(圖3F)或EMA。除了1例表達MyoD1外，其他患者Syn、Myogenin、SMA、HMB–45、Melan–A、CK、CK19、CK20、p63、CD99、CD31、CD34、calretinin及CD68均呈陰性。Ki–67約6%。

2.3 隨訪結果

7例患者術后隨訪6～84個月，除2例局部復發外，其余患者均未見復發和轉移。

圖 3 EMC的病理學特點Fig. 3 Pathological features of EMC

3 討 論

EMC是一種好發于四肢遠端及肢帶部軟組織分化不定的惡性腫瘤，以形成多結節樣結構、富含黏液為特點［2-3］。因與軟骨肉瘤聯系在一起，EMC的組織起源及命名頗受爭議，如外周性脊索瘤、有脊索樣特征的黏液樣肉瘤及脊索樣肉瘤［4］等。臨床上EMC非常罕見，不足軟組織肉瘤的3%［2］，患者平均發病年齡為52歲(6～89歲)，男女比例2∶1［2］。文獻中既有綜合分析［1,4-6］，也有個案報告［7］，但迄今僅有200多例報道［2］。EMC主要臨床表現為緩慢增大的軟組織腫物，可伴有局部疼痛，近關節處腫物可致活動受限。組織學上腫瘤細胞以相互連接成索狀或簇狀為特征?？蓪MC分為經典型、細胞型和實性非黏液型［2,4］。EMC唯一恒定表達的標志物是vimentin，少數表達S–100、CK及EMA，個別患者可表達神經內分泌及橫紋肌標志物［8-10］，表明其多向分化的特點。S–100被認為是診斷EMC的依據之一［2］，但實際只有約20%的患者表達，且一般多為局灶陽性。電鏡下＜50%的患者腫瘤細胞特征性的超微表現是出現微管樣結構。EMC以NR4A3基因重排為特征［2］，約75%EMC具有相對特征性的染色體易位t(9;22)(q22;q12)，產生融合蛋白EWS/NOR1［11-12］。EMC絕大多數發生在下肢，本研究7例中6例發生于下肢，與文獻報道基本一致。

本組大體所見、鏡下形態及免疫組織化學染色均支持EMC，診斷明確。特別之處在于：①與文獻報道不同［4］，女性多見；②均為中老年人；③腫塊均位于四肢且鄰近關節。

EMC應與多種骨及軟組織腫瘤尤其富含黏液者相鑒別。①脊索樣腫瘤：良性脊索樣細胞瘤多位于顱底、椎體和骶尾部，大體似果凍樣，位于骨內，不僅缺乏分葉狀結構、寬的纖維帶分隔及細胞外黏液樣基質，而且缺乏血管及壞死。透明樣細胞類似成熟性脂肪細胞，無異型性，有的顯示空泡狀嗜酸性細胞質，包含有嗜酸性玻璃樣小球［2］。脊索瘤發生在中軸脊柱兩端如骶尾骨、蝶骨或鼻咽等部，大體呈灰紅色膠凍狀，質軟。鏡下可見體積大，細胞質透明核呈泡狀的液滴細胞及體積小呈星芒狀的星形細胞，CK呈陰性。②軟骨肉瘤黏液樣變：鏡下灰藍色的黏液樣基質中可見腫瘤性軟骨灶，雙核或多核，有的區域富含糖原，可滲透或浸潤宿主骨并形成陷窩，但好發于髖、肩等大關節周圍的骨組織，除非突破骨皮質才累及軟組織，瘤體大部仍在骨內。③混合瘤、肌上皮瘤、副脊索瘤：是一組異質性分化腫瘤，形態多樣，富于上皮和肌上皮，間質玻璃樣變或軟骨黏液樣。而EMC中無上皮和肌上皮成分，CK陰性。④軟骨黏液樣纖維瘤：見于長骨干骺端或肋骨等扁骨，位于髓內偏心性生長，典型者X線呈“扇貝樣”低密度區。鏡下富含黏液及分葉狀結構與EMC相似，但梭形細胞藍染或透明，細胞質突起明顯，呈星芒狀，形態溫和，無核分裂。⑤黏液樣脂肪肉瘤：質軟淡黃色腫瘤由大量的“肺水腫”樣黏液性間質和成熟性脂肪細胞樣腫瘤細胞組成，其間可見豐富的分支狀薄壁毛細血管，少許脂肪母細胞散布其中。⑥神經源性腫瘤黏液變性：神經鞘瘤往往位于軟組織淺層，質脆。典型者由Antoni A區(柵欄狀排列的紡錘狀細胞較致密，無血管)及多發囊性變的Antoni B區構成，黏液樣變性很常見，細胞瘦長而溫和，并可見特征性觸覺樣小體(Velocay)。神經纖維瘤常與神經相連，多無包膜，波浪狀核很具特點，多發者與遺傳性疾病有關。惡性周圍神經鞘膜瘤(ma1ignant peripheral nerve sheath tumor，MPNST)疏密不均，部分排列致密呈束狀、漩渦狀或柵欄狀，瘤細胞呈梭形，細胞質淡染，核呈梭形或波浪狀，疏松區細胞形態多樣，常圍繞血管形成旋渦狀或束狀。大體及鏡下表現與EMC非常相似，但MPNST表達Syn和(或) GFAP。⑦黏液性滑膜肉瘤：常發生于四肢大關節旁的深部軟組織。上皮腺樣及間葉雙向分化為其特點，除了梭形和(或)上皮樣細胞外，還伴有大量的黏液樣基質，可表達CK、EMA。形成特征性的SYT–SSX融合基因［13］，而非EWS/NOR1。⑧低度惡性纖維黏液樣肉瘤：梭形細胞腫瘤好發于青年人，瘤組織呈漩渦狀排列，富于曲線或弓狀彎曲血管，細胞瘦長，細胞質嗜堿，核細長，兩頭尖，黏液樣變性區與顯著膠原區交錯存在，伴或不伴巨大的膠原菊形團，無軟骨樣分化。Calponin常陽性表達，而S–100呈陰性。⑨惡性黑色素瘤或軟組織透明細胞肉瘤：惡性黑色素瘤中親上皮現象、黑色素顆粒和大紅核仁常為診斷線索。形如其名，軟組織透明細胞肉瘤常位于青年人關節旁，胖梭形或多角形細胞的細胞質淡染透明，缺乏黏液樣基質。二者S–100和(或)HMB–45、Melan–A陽性，可與EMC鑒別。⑩橫紋肌肉瘤：由未分化圓形細胞及奇異形蝌蚪形、球拍樣的細胞構成，異型性明顯，細胞質嗜伊紅，可見特征性橫紋。

大宗病例分析表明，EMC為低–中度惡性腫瘤，轉移較晚，但易復發，局部復發率高達48%［4-6,14］。EMC對放化療均不敏感，治療首選手術，安全手術切緣是防止復發的關鍵因素［3-4,15］。影響預后的因素包括年老患者、瘤體較大、核分裂活性高及伴有橫紋肌樣特征細胞分化［10］。本組7例患者，術后隨訪6～82個月，除2例局部復發外，無轉移患者，但長期預后尚需進一步觀察。

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Extraskeletal myxoid chondrosarcoma: a clinicopathological analysis

FANG San-gao, LI Yu, MA Qiang, DU Juan, LIN Li, XIAO Hua–liang (1.Department of Pathology, Daping Hospital and Research Institute of Surgery, the Third Military Medical University, Chongqing 400042, China; 2.Department of Pathology, College of Basic Medical Science, Chongqing Medical University, Chongqing 400016, China)

FANG San-gao E-mail: fangsangaode@163.com

Background and purpose: Extraskeletal myxoid chondrosarcoma (EMC) is a malignancy of uncertain differentiation tumor characterized by a multinodular structure and abundant myxoid matrix. Its preferred sites were the deep soft tissues of the extremities. The aim of this study was to investigate the clinicopathologic characteristics, diagnosis and differential diagnosis of EMC. Methods: Seven cases of EMC were analyzed for clinicopathological and immunohistochemical features with review of the related literature. Results: It occurred predominantly in females (male/female=2︰5). Five cases were located in low extremities and two in upper limb girdles, more commonly near the joint. Grossly, the masses showed as grey, lobular and somewhat transparent with a relatively well–defined margin. Microscopically, the small ovary or plump spindle–shaped cells arranged in strand and cord patterns and lobular architecture which separated by delicate fibrous networks with an abundant myxoid but hypovascular background. And the tumors were immunoreactive for vimentin, and partly for S-100 and EMA, meanwhile, negative for CK. Conclusion: EMC is a rare soft tissue sarcoma with distinctive histopathological features. It should be distinguished from some mimics especially those tumors with a myxoid stroma or chondroid differentiation, such as chordoma and chondrosarcoma.

Soft tissure neoplasm; Extraskeletal myxoid chondrosarcoma; Clinicopathology; Differential diagnosis

10.3969/j.issn.1007-3969.2013.09.006

R738.3

：A

：1007-3639(2013)09-0728-05

2013-03-11

2013-08-01 ）

方三高 E-mail:fangsangaode@163.com