晚期惡性腫瘤患者生存期影響因素的相關性分析

復旦大學附屬腫瘤醫院綜合治療科，復旦大學上海醫學院腫瘤學系，上海 200032

晚期惡性腫瘤患者生存期影響因素的相關性分析

顧筱莉 成文武

復旦大學附屬腫瘤醫院綜合治療科，復旦大學上海醫學院腫瘤學系，上海 200032

背景與目的：晚期惡性腫瘤的預后判斷在腫瘤治療領域中非常重要，預后判斷準確可以幫助臨床醫師選擇相關的治療。本研究旨在探討接受姑息治療的晚期惡性腫瘤患者的生存期相關影響因素，以期更好的指導臨床。方法：回顧性分析2007年3月—2012年3月復旦大學附屬腫瘤醫院姑息治療科271例死亡患者臨床資料。應用Kaplan-Meier計算生存期，Log-rank檢驗差異性，并行Cox模型多因素分析，建立預后指數方程。結果：單因素分析顯示7個相關預后因素為：卡氏評分(P＜0.001)、呼吸困難(P=0.037)、瞻望(P=0.015)、外周血白細胞計數＞11×109/L(P=0.012)、淋巴細胞比例＜12%(P=0.030)、乳酸脫氫酶＞500 U/L(P＜0.001)、血清白蛋白＜30 g/L(P=0.001)。其中卡式評分＜30、乳酸脫氫酶＞500 U/L、血清白蛋白＜30 g/L、瞻望為4個獨立預后因素。結論：本研究揭示了晚期惡性腫瘤患者的生存期預后相關因素，有利于臨床更準確地預測患者的生存期，并提供相關治療。

晚期惡性腫瘤；危險因素；生存期

惡性腫瘤的預后判斷在腫瘤治療領域中非常重要，預后判斷準確可以幫助臨床醫師選擇相關的治療［1］。對于接受姑息治療的晚期惡性腫瘤患者，生存期的準確預測更是可以有效避免過度治療及醫療資源的浪費，同時為醫務人員及家屬進行醫療決策提供科學依據［2］。

研究表明晚期惡性腫瘤的生存期判斷，很大程度上取決于患者的一般狀態、主要的臨床癥狀和主要的血液學指標［3］。許多國家不僅通過科學的研究，篩選出了具有獨立預后因素的指標，并且已建立了用于判斷姑息治療晚期腫瘤患者生存期的方法［4-6］，包括姑息預后評分(palliative prognostic score，PaP)［7］、姑息狀態指數(palliative performance index，PPI)［8］及癌癥預后評分(cancer prognostic score，CPS)［9］等。這些方法雖然在一定程度上提高了臨床醫師對于患者生存期預測的準確性，但各種方法受其研究人群和所適用患者的生存期長短不一的影響，使用上存在較大限制［10-12］。因而，目前在晚期惡性腫瘤患者生存期方面尚未建立統一的標準［13-15］。

本研究旨在分析影響晚期惡性腫瘤患者生存期的多種因素，尋找對生存期具有明顯影響的因素。同時篩選出具有獨立顯著意義的預后因素，以更好地指導臨床決策。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

自2007年3月—2012年3月復旦大學附屬腫瘤醫院姑息治療科共收治776例晚期惡性腫瘤患者，其中資料完整的271例死亡患者列入本研究。271例患者均為無法耐受手術、放療和化療等相關抗腫瘤治療的晚期惡性腫瘤患者，入院接受最佳支持治療。

271例死亡患者的平均年齡為63歲(24～93歲)。51.7%(140例)的患者為男性。81.2%的患者獲得明確的病理診斷，其他患者均為經治的臨床診斷Ⅳ期晚期腫瘤患者。肺癌患者48例(16.4%)，乳腺癌患者28例(9.6%)，消化系統腫瘤117例(43.2%)，婦科腫瘤27例(9.2%)，泌尿系統腫瘤18例(6.2%)，其他部位腫瘤33例(12.2%)。75.2%的患者明確有遠處臟器的轉移，其中128例(43.8%)有多于兩個部位的遠處轉移。最常見轉移部位為肝臟(102例)和骨(100例)。145例(49.7%)既往接受過手術治療，108例(37.0%)接受過放療，160例(54.8%)接受過化療。

1.2 研究方法

臨床資料包括患者的一般信息、主要的臨床癥狀和血液學指標。一般信息及臨床癥狀為入院時采集，血液學指標為入院第2天早上采集。一般信息包括：年齡、性別、診斷、原發惡性腫瘤部位、轉移灶數目及部位、既往治療方式和入院卡氏評分(Karnofsky performance status，KPS)；臨床癥狀包括疼痛、惡心嘔吐、呼吸困難、咳嗽、納差、腹脹、便秘、腹瀉、失眠、瞻望、出血、惡液質、發熱及體重下降。主要的血液學指標包括：外周血白細胞總數(white blood cell，WBC)、血紅蛋白(hemoglobin，Hb)、淋巴細胞比例(lymphocyte percentage，Lym%)、中性粒細胞比例(neutrophil percentage，Neu%)、血小板計數(platelet，PLT)、血總膽紅素(total bilirubin，TBIL)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、谷丙轉氨酶(glutamicpyruvic transaminase，GPT)、谷草轉氨酶(glutamic-oxalacetic transaminase，GOT)、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)、白蛋白(albumin，ALB)、血鉀、血鈉及血鈣。生存期定義為入院至死亡的時間(精確到天)。

1.3 統計學處理

數據應用SPSS 16.0統計軟件處理，應用Kaplan-Meier法計算生存期，對相關因素進行生存期的單因素分析，采用Log-rank方法檢驗。通過應用Cox回歸模型對單因素分析有意義的因素進行多因素分析，篩選出有獨立顯著意義的預后因素。建立預后指數方程。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 晚期惡性腫瘤患者總體生存

271例死亡患者的平均生存時間為25 d(1～127 d，95%CI：22～28)，中位生存時間為16 d(95%CI：13～19)。14例患者在入院1 d內死亡，1周的生存率為70.11%，2周的生存率為52.76%，4周的生存率為32.10%(圖1)。

圖 1 271例晚期癌癥患者總體生存曲線Fig. 1 Total survival curve for 271 advanced cancer patients

2.2 晚期惡性腫瘤患者生存期影響因素單因素分析

271例患者的中位KPS為30。29.1%的患者KPS＜30。本研究中KPS＜30組患者同KPS≥30組患者的生存時間差異有統計學意義(P＜0.001，圖2)。

控制晚期腫瘤患者的臨床癥狀是姑息治療的主要目標，本研究采集了晚期惡性腫瘤患者常見的臨床癥狀。其中，呼吸困難、瞻望與患者的生存期具有明顯相關性(P＜0.05)。實驗室血液學指標比KPS和臨床癥狀具有更好的客觀性和可操作性。本研究中，WBC＞11×109/L、Lym%＜12%、LDH＞500 U/L及ALB＜30 g/L與生存期有明顯的相關性(P＜0.05，表1)。

圖 2 不同KPS組患者生存曲線Fig. 2 Survival curves for different KPS patients

表 1 晚期惡性腫瘤患者生存期影響因素單因素分析Tab. 1 Seven factors related with the survival time according to univariate analysis

2.3 晚期惡性腫瘤患者生存期影響因素多因素分析及Cox回歸模型

將單因素分析得出的7個因素納入Cox入選變量，進行Cox回歸模型多因素分析，得出KPS＜30、瞻望、LDH＞500 U/L及ALB＜30 g/L為生存期獨立影響因素。各因子的相對危險度分別為1.414、1.444、1.364、2.387(表2)。建立最終的生存預后模型為：h(t·x)=h0(t)exp(0.346X1＋0.367X2＋0.308X3＋0.0.870X4)，將所有患者的臨床因素代入預后指數(PI)方程(是為1，否為0)：PI=0.346X1＋0.367X2＋0.308X3＋0.870X4，計算每例患者的PI值，271例數據中PI中位值為0.61(0～1.89)。根據其數值大小分成4個不同的預后組，計算每組相應的中位生存期與生存率(表3)，隨PI的升高，患者的中位生存期及2、4、8周生存率均呈下降趨勢(P＜0.001)。不同PI組的生存曲線差異有統計學意義(P＜0.001，圖3)。

表 2 晚期惡性腫瘤患者生存期影響因素多因素分析Tab. 2 Four independent factors related with the survival time according to multivariate analysis

表 3 不同預后指數組的生存情況Tab. 3 Different survival rate according to different PI group

圖 3 不同PI組生存曲線Fig. 3 Survival curves for different PI groups

3 討 論

本文研究對象為271例接受姑息治療的晚期惡性腫瘤患者，原發腫瘤部位多樣，轉移部位、數目和既往病程均不同。研究共得出4個影響患者生存預后的獨立因素，與既往該領域研究的一些結果相同，也得出了具有新的值得重視的研究結果。

KPS是臨床上評價腫瘤患者一般情況的指標，不僅作為選擇治療方式的參考指標，也是療效的重要評價標準。對于晚期惡性腫瘤患者，KPS已被多次證實同生存期具有明顯相關性［16-17］。值得注意的是KPS評分過程無法排除臨床醫師的主觀印象。而主觀印象的獲得又同較多臨床相關因素有關。然而，這并不影響KPS對于預后判斷的價值。

呼吸困難是晚期惡性腫瘤患者常見癥狀之一，常由多種原因造成［18］。頻繁發作且難以控制的呼吸困難也是晚期惡性腫瘤患者最被重視的臨床癥狀，證實與晚期患者的生存預后具有明顯的相關性［19］。本研究中，29.9%(81例)的患者主訴呼吸困難，這部分患者的生存期明顯短于無該癥狀的患者。已有研究證實，呼吸困難的出現及程度與Hb降低具有相關性［20］。但本研究并未證實Hb降低為預后因素。兩者的相關性及其與生存期的關系值得進一步研究。

瞻望可被認為是晚期癌癥患者常見的意識下降綜合征［21］。本研究中，20.7%的患者入院時即表現有瞻望癥狀，與國外報道的26.0%～44.0%相近［22］。目前研究認為，瞻望的出現是臨床多因素作用的結果，包括藥物、電解質紊亂、內分泌紊亂、低氧血癥、感染、副瘤綜合征、顱內轉移及脫水等［23］。盡管研究報道通過適當的干預，近50%的晚期癌癥患者的瞻望是可逆的［24］。但瞻望癥狀的出現仍是影響晚期癌癥患者生存預測的一個重要因素。相關研究根據患者是否有瞻望癥狀，對已有生存預測模型進行了進一步的優化。瞻望癥狀的正確評估和臨床干預值得進一步探討。

實驗室指標相對臨床癥狀及KPS，具有更好的方便性、客觀性及可操作性。WBC＞11× 109/L及Lym%＜12%均是既往預測模型中的重要組成因素。既往研究認為，WBC升高是獨立的預后因素［25］。Ventafridda等［26］報道，在臨終15 d內，近40.0%的患者有WBC升高的表現，且WBC升高預示生存期較短，而相對較高的Lym則預示生存期相對樂觀。在本研究中，42.8%的患者入院時外周血常規提示WBC計數升高，64.9%的患者Lym%低于12%。WBC升高為預后因素(P=0.012)，但多因素分析并不支持其為獨立預后因素。Lym%＜12%為與生存期相關的獨立預后因素。Lym%降低預示機體免疫力下降，而其與厭食(惡液質)、體重下降及C反應蛋白等炎性因子的關系值得進一步的研究。

外周血ALB是評估蛋白功能的簡易指標，營養不足及炎性反應均可以抑制白蛋白的合成。通常，正常ALB定義為35～50 g/L。低ALB和Lym%降低都是患者營養不良的表現，而對于生存期＜2個月的患者，低ALB起到了更重要的作用［27］。而其作為生存預后因素，已經在多種惡性腫瘤中證實［28］。本研究證實了ALB＜30 g/L為獨立預后因素。而其與體重下降、水腫和胸腹水的關系值得進一步研究。

高LDH值也已被多次證實為與生存期具有明顯相關性的實驗室指標，其高表達可能反映了腫瘤的高負荷［29］。Brown等［30］針對乳腺癌骨轉移患者生存預后因素的分析提示，LDH＞500 U/L的患者其死亡風險為LDH正?；颊叩?倍。在肺癌、前列腺癌、腸癌及惡性黑色素瘤等多種腫瘤中，LDH值的升高均與患者的不良預后有關［31-33］。

本研究的樣本數略顯不足，對于建立中國晚期癌癥患者生存預測模型尚有一定差距。但已能初步篩選出與生存期相關的諸多因素及相關程度。由于本研究為回顧性研究，某些可能對生存有影響的因素，如心理社會因素、精神因素等并未納入研究，將在以后的研究中應進行修正。

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Factors influencing survival time of advanced cancer patients who

palliative care

GU Xiaoli, CHENG Wen-wu (Department of Palliative Care, Fudan University Shanghai Cancer Center, Department of Oncology, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 200032, China)

CHENG Wen-wu E-mail: cwwxmm@sina.com

Background and purpose: How to predict the survival length for terminally cancer patients is very important, it will help families and physicians to make decisions. This study aimed to reveal the factors related to the survival time of terminally ill cancer patients who received palliative care in our hospital. Methods: The clinical data of 271 dead patients treated in the Department of Palliative Care, Fudan University Shanghai Cancer Center from Mar. 2007 to Mar. 2012 were analyzed. The Kaplan-Meier method and the log-rank test were used to determine the corresponding factors with survival. Cox regression model was used to examine the independent prognostic factors. Different survival length of groups divided by different prognostic indexes was compared by log-rank test. Results: Seven factors were found to be related with the survival according to univariate analysis. The related factors were Karnofsky performance score (P＜0.001), dyspnea (P=0.037), delirium (P=0.015), high white blood cell count (P=0.012), low lymphocyte percentage (P=0.030), high lactate dehydrogenase (P＜0.001) and low serum albumin (P=0.001). The multivariate analysis selected four independent factors: Karnofsky performance score＜30, high lactate dehydrogenase, low serum albumin and delirium.Conclusion: The study shows the clinical survival prognostics with Chinese characteristics. The combination of the seven factors may be useful but more studies in this area deserve further investigated.

Advanced cancer; Risk factors; Survival time

10.3969/j.issn.1007-3969.2013.09.011

R730.5

：A

：1007-3639(2013)09-0759-06

2012-12-28

2013-04-16 ）

成文武 E-mail:cwwxmm@sina.com