細菌耐藥性與臨床抗菌藥物的選擇

高 波

（鶴崗市人民醫院檢驗科 黑龍江 鶴崗 154101）

近些年來，隨著細菌耐藥性的逐年上升，新抗生素在臨床的有效應用時間越來越短，臨床醫務人員在選用抗生素時壓力越來越大。本文就臨床醫生如何合理選用抗生素，進行簡述細菌耐藥性與抗生素應用的問題。

1 β－內酰胺類抗生素

β－內酰胺類抗生素具有一個β－內酰胺環，該環為抗生素的活性部位，被β－內酰胺酶水解使β－內酰胺鍵裂開而失去抗菌活性。細菌對抗生素雖有多種耐藥機制，但對β－內酰胺類抗生素的耐藥性80%左右是通過產生β－內酰胺酶來實現的。β－內酰胺酶種類繁多，已經報道的就有200余種，其分類也比較復雜。隨著抗菌藥物應用種類與數量增多，細菌產生β－內酰胺酶的能力也越來越強，從普通的青霉素酶、廣譜酶到超廣譜酶（ESBLs）、羥氨芐青霉素（AMPC）酶為代表的染色體介導酶以及金屬酶。其中ESBLs與AMPC酶越來越普遍，引起的耐藥問題也越來越嚴重。

AMPC是由腸桿菌科細菌產生的，其中以肺炎克雷伯菌與大腸埃希菌產ESBLs最為多見。ESBLs可水解包括第三、四代頭孢菌素在內的大多數β－內酰胺類抗生素，但對碳青霉烯類、頭霉素類、氧頭孢烯類一般較穩定，克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦等酶抑制劑對其有效。三代頭孢菌素可誘導產生ESBLs。多數ESBLs是質粒介導，可在醫院內傳播，造成爆發流行。針對ESBLs的特性，在臨床治療中應優先選擇下列藥物：β－內酰胺類抗生素／β－內酰胺酶制劑、頭霉素類抗生素（如頭孢西丁、頭孢美唑等）、碳青霉烯類抗生素，不推薦使用頭孢菌素（包括第四代）及非β－內酰胺類抗生素（如氨基苷類、喹諾酮類，但也可能通過其他機制產生耐藥）。

AMPC酶為BushⅠ型酶的代表酶，主要是染色體介導，有可誘導性。所有G－桿菌在抗生素治療過程中都會誘導產生AMPC酶，但產量差異很大。腸桿菌屬細菌是高產AMPC酶的細菌，會給臨床造成很大危害。目前臨床應用的β－內酰胺酶抑制劑尚不足以解決AMPC的問題，克拉維酸與舒巴坦無作用，只有他唑巴坦對AMPC酶有較強的抑制作用。國外報道大約有30%－50%腸桿菌屬細菌、氟勞地枸櫞酸、沙雷菌，陰溝腸桿菌屬高產AMPC酶。對產AMPC酶細菌的治療，在β－內酰胺類抗生素中只有碳青霉烯類與第四代頭孢菌素有效。當血中分離出腸桿菌屬細菌時，應慎重避免使用三代頭孢菌素進行治療。臨床建議應用的藥物有：四代頭孢菌素、碳青霉烯類抗生素和對其敏感的非β－內酰胺類抗生素（如氨基苷類、喹諾酮類），但也可能通過其他機制產生耐藥。

金屬酶屬于Bush B類酶，耐藥基因由染色體和質粒介導，能水解碳青霉烯類（亞胺培南和美洛培南等）及多數β－內酰胺類藥物，不被棒酸和他唑巴坦所抑制。以往對銅綠假單胞的耐藥機制的研究中，發現銅綠假單胞菌耐IPM的主要耐藥機制是外膜孔蛋白OprD2缺失所致，近年來發現金屬酶在銅綠假單胞菌多重耐藥機制中起著不可或缺的作用，使產金屬酶的銅綠假單胞菌產生多重耐藥性的情況也日趨嚴重，但金屬酶對氧哌嗪青霉素和氨曲南影響較小，建議臨床可使用該兩種藥物進行銅綠假單胞菌感染的治療。

2 喹諾酮類抗菌藥物

喹諾酮類藥物具有組織穿透力強、抗菌譜廣、口服吸收好等優點。近來臨床應用越來越普遍。但最近尤其是在我國，人們發現某些細菌對喹諾酮藥物的耐藥性正在以驚人的速度增長。喹諾酮類抗生素的耐藥機制主要有兩種即靶位親和力喪失、滲透障礙或外排使藥物在胞內的積聚減少。1998年7月－1999年6月，全國13家醫院分離出的大腸桿菌，平均耐環丙沙星者58.7%，耐氧氟沙星60.3%，耐司帕沙星65.06%，耐曲伐沙星67.4%，特別值得注意的是后2種喹諾酮類藥物，基本尚未在我國開始使用，但其耐藥率竟超過環丙沙星，其原因只能歸于交叉耐藥性。據報道淋病雙球菌耐喹諾酮率也增長較快，甚至與大腸桿菌相仿。肺炎克雷伯菌對喹諾酮類耐藥增長速度雖不如前二者快，但較前幾年也有明顯增長，其確切原因尚不清楚。

3 細菌生物被膜的產生與耐藥性

在G－桿菌引起的感染中，細菌常產生由糖蛋白組成的生物被膜，將自己嚴密地包繞起來，而細菌本身在其中低水平的繁殖。因一般抗菌藥物很難穿透細菌生物被膜，使感染慢性化，久治不愈。近年來隨著人工關節、人工瓣膜及血管、氣管、尿道、體腔內留置導管的增多，細菌生物被膜現象也越來越常見。日本的小林曾提出一種觀點：因為有細菌生物被膜產生，慢性感染與急性感染在發病過程與治療方法方面可能截然不同。我們的研究結果表明：大環內酯類抗生素可有效治療彌漫性泛細支管炎（DPB），其機制尚未清楚.但是晚期DPB大多合并有易產生細菌生物被膜的銅綠假單胞菌感染，因而大環內酯的治療作用是否部分與其破壞生物被膜的機制有關也是值得探討的課題。

4 抗生素未來

當前細菌耐藥問題的日趨嚴重，很可能與沒有合理地使用抗生素有關，上述耐喹諾酮細菌的例子就可以說明。新的有效抗生素雖在不斷開發，但周期越來越長，而且即便投入使用后，也會很快就會產生細菌耐藥，因此臨床醫生選擇抗生素的壓力越來越大，但我們堅信只要合理選擇和應用抗生素，尚不難找到治療絕大多數感染性疾病的合適方法。