對1 例鉛黃腸球菌顱內感染患者的藥學監護體會

李 軍 (福建中醫藥大學附屬廈門市第三醫院藥學部，福建 廈門 361100)

根據《抗菌藥物臨床應用管理辦法》［1］的要求，臨床藥師應參與特殊使用級抗菌藥物會診;《醫療機構藥事管理規定》［2］明確要求臨床藥師應當全職參與臨床藥物治療工作，參與會診及治療方案的制定是臨床藥師的常工作之一，在工作中應不斷地總結分析才能不斷提高自身專業素質?，F對某院收治的1 例鉛黃腸球菌顱內感染患者的藥學監護進行總結分析。

1 病例資料

1.1 患者基本情況

患者，女性，45 歲，因“突發頭痛嘔吐1 h 余”急診入院。入院診斷:(1)右側后交通動脈動脈瘤破裂;(2)自發性蛛網膜下腔出血;(3)急性梗阻性腦積水;(4)高血壓病。

1.2 主要診治過程

患者于入院第2 d 上午在全麻下行右側改良翼點入路右側后交通動脈動脈瘤顯微夾閉術加顱內壓探頭植入術加顱骨成形術，第15 d 夜間在全麻下行血管內介入顱內動脈瘤栓塞術，第2～19 d 使用頭孢曲松預防顱內及手術感染。第19 d開始患者出現發熱，體溫最高為38．3 ℃，腰穿化驗腦脊液提示白細胞計數顯著高于正常值，考慮顱內感染。第20～22 d先后予注射用頭孢曲松鈉(羅氏芬)靜脈滴注及鞘內注射、氯霉素靜脈滴注等加強抗感染無效，第22 d 患者體溫最高達39．4 ℃。第23 d 報腦脊液鏡檢出革蘭陽性球菌，醫師電話咨詢臨床藥師后，將抗菌藥物改為萬古霉素+美羅培南繼續抗感染治療，治療3 d 后患者體溫最高為38．4 ℃。第25 d 報腦脊液培養出鉛黃腸球菌，對萬古霉素中介，對替考拉寧敏感，對氨芐西林、氯霉素、環丙沙星、四環素、紅霉素、慶大霉素、左氧氟沙星、利福平等均耐藥。再次請臨床藥師會診，臨床藥師建議:加大萬古霉素日劑量，繼續萬古霉素+美羅培南抗感染治療，注意監測藥品不良反應及肝腎功能等。第26 d 報血培養出木糖葡萄球菌，對萬古霉素敏感，未再調整抗感染方案，后來患者體溫逐漸下降。第35 d 腦脊液化驗提示細胞數正常，患者頸軟無抵抗，上述臨床癥狀、體征及實驗室檢查均提示患者顱內感染已完全得到控制，連續7 d 無發熱。第36 d 停用抗菌藥物，患者連續3 d 無發熱;第40 d 患者恢復良好出院。

1.3 抗感染用藥情況

患者抗感染用藥醫囑情況見表1。

2 藥學監護要點

2.1 關注用藥安全及可能的藥品不良反應(ADR)監測與分析

2．1．1 重點監測患者的腎功能:萬古霉素、美洛培南均主要經腎臟排泄，2 藥聯合應用時應重點監測腎毒性情況，特別是長期用藥時應注意監測肝腎功能和血象等，發現異常及時調整治療方案。靜脈滴注萬古霉素可能發生類過敏性反應等ADR，建議嚴格控制滴注速度，每次靜脈滴注時間應＞60 min，即滴注速度應＜33 滴/min(配制濃度為10 mg/ml);應注意美洛培南可致過敏反應等。用藥期間應每周檢查肝腎功能，每日檢查血常規，若出現腎功能、血象異?；蛩幬镞^敏等ADR，應及時重新評估調整治療方案。該聯合用藥前患者腎功能尚可，為了確保療效，從第25 d 開始將萬古霉素的日劑量2 g 調整為3 g，已超過說明書常用日劑量(2 g)，藥物過量可出現急性腎功能不全等腎損害，故臨床藥師建議進行血藥濃度監測，以免萬古霉素血藥濃度過高導致腎毒性等ADR 的發生，但當時缺乏試劑未能檢測，故采取每日檢查腎功能、密切監測患者的腎功能變化情況。從患者腎功能部分指標的變化趨勢可以看出，患者的腎功能在萬古霉素、美洛培南聯合用藥前及抗感染過程中均未見明顯異常，也未發現其他明顯的ADR，因而在取得療效的同時確保了患者用藥安全。

表1 患者抗感染用藥醫囑情況Tab 1 Anti-infective medication orders for patients

2．1．2 頭孢曲松致鉛黃腸球菌顱內感染原因分析:臨床藥師在參與會診及方案制定時注意到，鉛黃腸球菌為何會在腦脊液中出現?通過檢索文獻(題名:鉛黃腸球菌+顱內感染)未見報道。該院的鉛黃腸球菌培養陽性率1 年僅有幾例，鉛黃腸球菌所致血流感染及顱內感染更少見，因此對本例感染原因進行分析具有一定的指導意義?；颊? 次顱腦手術均使用頭孢曲松預防及抗感染，療程為22 d。長療程應用廣譜強效的殺菌劑第3 代頭孢菌素，容易廣泛抑制敏感菌，從而選擇出耐藥的優勢菌，特別是鉛黃腸球菌屬于腸球菌，對頭孢菌素類天然耐藥，更容易成為優勢菌，在腸道內大量繁殖，在機體免疫功能較低的情況下容易通過血流寄植并感染機體的其他部位。該患者在短期內做了2 次顱內手術，血-腦脊液屏障功能可能受到影響，顱內比較容易受到細菌的寄植并感染，以致腦脊液培養出鉛黃腸球菌。該患者僅作顱腦手術，未做消化系統等相關的其他手術，若排除手術本身帶來感染的可能性，那么鉛黃腸球菌顱內感染就是使用頭孢曲松引起的二重感染。

腸球菌屬細菌為條件致病菌，可引起人體多種組織臟器的嚴重感染。近年來腸球菌屬細菌所致感染有不斷增加趨勢，已成為醫院感染的重要致病菌［3］。腸球菌屬血流感染常繼發于尿路感染、腹腔、盆腔感染后。此外住院時間長、先前應用廣譜抗菌藥，尤其對該菌抗菌作用差的頭孢菌素類的應用是該菌引起血流感染的危險因素［4］。醫院獲得性血流感染中由腸球菌所致者，低于凝固酶陰性葡萄球菌和金黃色葡萄球菌，居第3位，其中87%為糞腸球菌、9%為屎腸球菌、4% 為耐久腸球菌［5］。因此腦脊液培養出鉛黃腸球菌很可能是先前應用頭孢曲松治療的結果。

通過以上的分析推斷，進一步支持停用頭孢曲松的合理性，從而促進正確方案的制定與執行。

2．1．3 預防真菌感染:患者整個抗感染療程達34 d，特別是廣譜及強效抗菌藥物的聯合應用，雖然患者恢復良好出院，但是否存在繼發真菌感染可能、是否必要給予適當的預防性抗真菌治療值得注意。

2.2 關注病原學檢查結果

關注病原學及藥物敏感性試驗檢查結果，可為指導抗感染方案的調整提供依據，從而達到對因治療，確保療效。

入院第23 d 報腦脊液檢出革蘭陽性球菌，臨床醫師擬將抗菌藥物改為萬古霉素+美羅培南抗感染治療，臨床藥師考慮到患者是顱內重要器官的感染，先前已用過注射用頭孢曲松鈉及氯霉素等，患者反復發熱，腦脊液中白細胞計數高，病情危重，故未提出異議。

第25 d 報腦脊液培養出鉛黃腸球菌，對萬古霉素中介，對替考拉寧敏感，對氨芐西林、氯霉素、環丙沙星、四環素、紅霉素、慶大霉素、左氧氟沙星、利福平等均耐藥;患者反復高熱再次請臨床藥師會診，臨床藥師了解病情后提出建議，加大萬古霉素的日劑量，臨床醫師接受建議后立即執行。鉛黃腸球菌雖然對替考拉寧敏感，但替考拉寧的說明書明確指出不能透過腦脊液，故替考拉寧不宜選用;利奈唑胺雖可進入腦脊液，但是時間-殺菌曲線研究結果表明，利奈唑胺為腸球菌和葡萄球菌的抑菌劑，起效較慢;萬古霉素是通過抑制細菌細胞壁肽聚糖的合成從而導致細菌死亡，是殺菌劑，能滲透進入腦膜炎患者的腦脊液，起效較快，選擇萬古霉素較為恰當。但萬古霉素已使用3 d，患者還有明顯的反復高熱，體溫雖有下降趨勢但不明顯。治療重癥感染(如敗血癥、感染性心內膜炎等)和抗菌藥物不易達到的部位的感染(如中樞神經系統感染等)，抗菌藥物劑量宜較大［6］，顱內感染屬于中樞神經感染，存在血-腦脊液屏障，要達到并提高療效必須適當加大劑量;鉛黃腸球菌對萬古霉素中介時，為了達到有效治療，也必須適當加大劑量。文獻報道鉛黃腸球菌對萬古霉素敏感率差別很大(16．7%［8］、100%［9］等)。臨床上應將萬古霉素血藥谷濃度控制在10～20 mg/L，至少要保持在10 mg/L 以上，以避免發生細菌耐藥［7］。

第26 d 報血培養出木糖葡萄球菌，對萬古霉素敏感，考慮到本培養結果的取樣時間是在使用萬古霉素之前，萬古霉素已用4 d，木糖葡萄球菌對其敏感，故未再調整抗感染方案。

萬古霉素劑量加大后第2 d 患者體溫明顯下降，最高僅37．4 ℃，第6 d 體溫下降至正常，說明本次的抗感染治療方案調整取得了顯著療效。

2.3 關注相關監測指標變化情況

臨床藥師將患者入院后的體溫、血象、腦脊液白細胞總數、腎功能等相關指標變化情況制成折線圖，見圖1—4。記錄患者的體溫變化情況并制成折線圖，便于觀察體溫變化情況，從而能從體溫的細微變化指導抗感染方案的制定。臨床藥師注意到第23 d 報腦脊液鏡檢出革蘭陽性球菌，將抗菌藥物改為萬古霉素+美羅培南抗感染治療3 d，患者體溫有呈下降趨勢但不是很明顯，說明治療有效但效果不顯著，因此在參與會診及治療方案制定時，建議加大萬古霉素的日劑量以確保療效。加大萬古霉素的日劑量的第2 d，患者血象接近正常［白細胞計數(WBC)為6．2 × 109/ml，中性粒細胞百分比(N%)為70．8%］，腦脊液白細胞總數下降明顯(由723 個/μl 下降至276 個/μl)，第5 d 血象恢復正常，第11 d 腦脊液恢復正常。

圖1 患者體溫變化趨勢圖Fig 1 Tendency chart of patient’s body temperature change

圖2 患者血象變化趨勢圖Fig 2 Tendency chart of patient’s hemogram change

圖3 患者腦脊液白細胞總數變化趨勢圖Fig 3 Tendency chart of white blood count change in patient’s cerebral spinal fluid

3 體會

3.1 臨床藥師參與抗感染治療的切入點

從圖3 可以看出，第19—25 d 患者腦脊液白細胞總數檢查結果提示，第19、21、23、25 d 這4 d 的腦脊液白細胞總數是下午高于上午，第24 d 最高達2 966 個/μl，第25 d 比第21 d高;血象及體溫的變化趨勢又不是很明顯，因此給臨床治療造成極度的困擾，促使臨床醫師尋求幫助，故多次咨詢并請臨床藥師參與會診及治療方案制定。臨床藥師通過查詢相關資料及發揮自身的專業優勢，細心分析并提供適當的藥學監護，與臨床醫師一起關注患者的各種病情及變化，從而提供了有用的建議，協助臨床解決療效不佳的困難，從而取得治療成功，獲得臨床醫師的認可與尊重。臨床發生治療困難時正是臨床藥師參與治療方案制定的有利時機，也是臨床藥師參與抗感染診治的切入點。

圖4 患者腎功能變化趨勢圖Fig 4 Tendency chart of patient’s renal function change

3.2 及時反復做病原學檢查

患者入院第19—26 d 抗感染方案調整過程中，共做了6 次病原學檢查，其中5 次腦脊液病原學檢查及培養、1 次血培養，及時培養出鉛黃腸球菌和木糖葡萄球菌，明確了病原學診斷，為抗感染藥的及時、恰當選用提供了明確依據。因此當療效不佳時，更應重視病原學的及時反復檢查。

綜上所述，從臨床標本分離的腸球菌屬細菌中有許多為多重耐藥菌株，特別是氨基糖苷類高水平耐藥腸球菌以及耐萬古霉素腸球菌的出現，給臨床治療帶來了很大的困難［3］。本例提示:頭孢曲松是顱腦手術預防及抗感染的常用藥物，廣譜殺菌療效可靠，但也應警惕在療效不佳的時候，應考慮到是否細菌耐藥或引起二重感染可能。應及時做病原學檢查并注意分析原因，病原學的檢查結果有利于及時對因治療，治療有困難時能請臨床藥師參與會診，接受合理化的建議，從而及時控制病情治病救人。臨床藥師可協同臨床醫師優化藥物治療方案，保障患者用藥安全、有效。

［1］ 衛生部．抗菌藥物臨床應用管理辦法［S］．衛生部令第84 號．

［2］ 衛生部．醫療機構藥事管理規定［S］．衛醫政發［2011］11 號．

［3］ 王睿．臨床抗感染藥物治療學［M］．北京:人民衛生出版社，2006:1239．

［4］ 汪復，張嬰元．實用抗感染治療學［M］．北京:人民衛生出版社，2004:593．

［5］ 陳灝珠，廖履坦，楊秉輝，等．實用內科學［M］．12 版．北京:人民衛生出版社，2006:512．

［6］ 衛生部，國家中醫藥管理局，總后衛生部．抗菌藥物臨床應用指導原則［S］．衛醫發［2004］285 號．

［7］ 萬古霉素臨床應用中國專家共識(2011 版)［J］．中國新藥與臨床雜志，2011，30(8):561-573．

［8］ 溫燕，楊玉芳，楊天燕，等．腸球菌屬細菌的臨床分布及藥敏性分析［J］．中國藥師，2013，16(4):594-596．

［9］ 楊青，俞云松，倪語星，等．2010 年中國CHINET 腸球菌屬細菌耐藥監測［J］．中國感染與化療雜志，2012，12(2):92-97．