表皮剝脫毒素與橋粒芯糖蛋白在葡萄球菌性燙傷樣皮膚綜合征中的作用

王珊珊 路永紅

表皮剝脫毒素與橋粒芯糖蛋白在葡萄球菌性燙傷樣皮膚綜合征中的作用

王珊珊 路永紅?

葡萄球菌性燙傷樣皮膚綜合征由金黃色葡萄球菌凝固酶陽性噬菌體II組71型產生的表皮剝脫毒素作用于橋粒引起角質細胞間橋連接受損所致。本文就葡萄球菌性燙傷樣皮膚綜合征中表皮剝脫毒素與橋粒芯糖蛋白之間的關系做一綜述。

葡萄球菌性燙傷樣皮膚綜合征； 橋粒芯糖蛋白； 表皮剝脫毒素

葡萄球菌性燙傷樣皮膚綜合征(Staphylococcal Scalded Skin Syndrome，SSSS)是由金黃色葡萄球菌凝固酶陽性噬菌體II組71型產生的表皮剝脫毒素(ET)所致。ET可能作為超抗原刺激T淋巴細胞，導致T淋巴細胞分泌大量的細胞因子作用于表皮顆粒層的橋粒芯糖蛋白1(Dsg1)，引起角質形成細胞間橋連接受損，形成松弛性大皰、表皮剝脫。1也有研究報道ET作為獨特的絲氨酸蛋白酶能特異性的、高效的結合并水解表皮顆粒層間的黏附分子Dsg1，2并從胞外區EC3、EC4間的381位谷氨酸之后斷裂，從而在表皮形成大皰。本病好發于新生兒及嬰幼兒，成人較少見，這可能與ET主要是經腎臟代謝，而新生兒及嬰幼兒的腎臟功能發育不全，對其代謝緩慢，致血清中的毒素增多有關。3

1 橋粒芯糖蛋白(Dsg)與表皮剝脫毒素(ET)

1.1 橋粒芯糖蛋白(Dsg) 橋粒是上皮細胞特有的一種細胞間相互連接的結構，主要是在皮膚屏障功能中起著維持作用，具有很強的拉力，可以通過細胞間張力微絲的連接，形成一個網狀結構，使細胞間不易被裂解，更好地維持細胞的形態。2橋粒的跨膜成分主要有橋粒芯糖蛋白(Dsg)和橋粒糖蛋白。4存在于皮膚、口腔等處的復層鱗狀上皮細胞間與心肌細胞中，由橋粒芯和橋粒斑兩類蛋白組成，其主要作用是維持角質形成細胞間的連接，并且通過張力微絲保持細胞的形態，對維持表皮的完整性起著重要的作用。5目前已發現人、鼠的Dsg有Dsg1、Dsg2、Dsg3、Dsg4四種。

1.2 表皮剝脫毒素(ET)及其對Dsg的作用 ET是由金黃色葡萄球菌(簡稱金葡菌)產生的外毒素，主要有四種不同的血清亞型，分別命名為ETA、ETB、ETC和ETD，其中與SSSS發病相關的為ETA與ETB。6大量的研究表明，3，7ET作用的靶標在Dsg1上，ETA、ETB這兩個與SSSS發病密切相關的血清亞型也只作用于Dsg1，不會對Dsg其他亞型發生作用。國外有學者8，9通過動物實驗把金葡菌的ET基因產物EXI注入狗體內，觀察到部分Dsg1分解，Dsg3無變化。ET的血清亞型只作用于Dsg1，對Dsg3、Dsg4不會產生作用。10，11

Dsg1的氨基酸序列高度保守，由于它是鈣黏蛋白家族中的一員，并且是上皮細胞間主要的黏附分子，ET水解Dsg1中正常的鈣離子，通過打開氫鍵，使ET高效、特異性的與Dsg1結合。12ET通過移行到Dsg1的氨基末端胞外區域，進行酶聯反應，破壞角質形成細胞，最終引起棘層細胞松解，從而引起表皮特征性大皰。3Dsg1位于黏膜的基底層，且特別少，故SSSS不發生黏膜損害。

在水皰大皰性疾病中，ET作為谷氨酸特定的絲氨酸蛋白酶，通過金黃色葡萄球菌裂解單一肽腱的高鈣離子結合區域中Dsg1，導致Dsg1喪失橋粒間連接的功能，從而引起細胞間的裂解。8，13細胞間的連接主要是由于鈣黏蛋白的參與，維持其功能與結構。有研究發現，ET不能在56℃或高溫、低溫或高PH時提前裂解Dsg1，如果裂解一個由鈣離子穩定的Dsg1區域，就必須依賴鈣離子的穩定性，而被破壞或者耗盡的鈣離子，則會阻止ETA與ETB對Dsg1的水解，因此，Dsg1的自身構象是裂解的關鍵且ET特異性的結合并裂解Dsg1是在鈣離子穩定時。ET特異性裂解Dsg1不僅存在于單一的氨基酸序列中，也存在于鈣依賴構象中。8

2 SSSS臨床表現與Dsg和ET的關系

由于金黃色葡萄球菌定植的部位不同，所以SSSS的皮膚損害程度也不同。臨床上大致分為泛發型與局限型14，15:泛發型主要以發熱為主要表現，全身皮膚彌漫性潮紅，尼氏征陽性，1～2天內表皮剝脫，未累及黏膜。局限型則以局限型大皰及局部表皮剝脫為主要表現，常由感染部位開始發病，可能與定植于感染部位的金葡菌分泌的ET毒素有關，通過皮損及分泌物可培養出金葡菌。國外有學者通過實驗發現，16泛發型分離的金葡菌與ETB有關，而局限型與ETA密切相關。

Dsg1位于表皮全層，并且由內向外越向表皮表面表達越強；Dsg3僅于表皮基底層及其以下。17研究發現18不同的Dsg亞型在細胞間連接功能上均具有互補作用，Dsg1與Dsg3之間可以相互代償，若表皮全層的Dsg1被水解時，Dsg3可以彌補Dsg1進行細胞間連接作用，而不發生水皰或裂解。由于表皮松解好發于顆粒層，而由于Dsg1位于表皮全層，并且由內向外越向表皮表面表達越強；Dsg3僅于表皮基底層及其以下，17所以SSSS患者只在表皮淺層發生水皰。

3 SSSS鑒別診斷

3.1 天皰瘡與SSSS 天皰瘡是一種自身免疫性皮膚黏膜疾病，主要分為尋常型和落葉型兩個亞型，組織病理特點與SSSS極為相似，均為表皮棘層松解、水皰及表皮剝脫。Dsg1與Dsg3抗體均與天皰瘡的致病有密切的聯系，組織病理、免疫熒光酶聯免疫吸附等方法有助于確診天皰瘡，通過他們之間的高特異性以及敏感度，對天皰瘡的分型及病情變化起指導作用。19，20目前的研究認為尋常型天皰瘡的靶抗原主要作用于Dsg3，落葉型天皰瘡的靶抗原主要作用于Dsg1。21Dsg3主要存在于皮膚角質細胞層的基底層及其以下，在黏膜組織中Dsg3則存在于上皮全層；Dsg1分布于表皮全層，僅僅只有少量存在于基底層，所以Dsg3主要與黏膜損害為主。22尋常型的大皰主要分布于表皮的基底層，分為黏膜型以及皮膚黏膜型，尋常型的靶抗原為Dsg3，落葉型的水皰主要分布于表皮淺層，角質形成細胞表面的IgG抗體與Dsg1特異性的結合，引起皮膚角質細胞層中的棘層以及顆粒層松解，最終引起表皮內大皰以及表皮剝脫。Dsg1引起的落葉型無黏膜損害，故SSSS中金黃色葡萄球菌分泌的ET的主要作用位點與落葉型天皰瘡的作用位點Dsg1有一定的相關性，均不引起黏膜的損害。19－21

3.2 中毒性表皮壞死松解癥(TEN)與SSSS 皮疹類似燙傷的皮膚，主要引起表皮與真皮交界處剝脫，SSSS主要是表皮淺層的剝脫，TEN的臨床表現與SSSS類似，均有尼氏征陽性以及片狀表皮的剝脫。23角質形成細胞在TEN的發病機制中起著重要的作用，它參與細胞凋亡以及壞死的全過程。24SSSS主要是由金黃色葡萄球菌產生的ET裂解細胞間的橋粒，引起棘層細胞的裂解，由于TEN是非金黃色葡萄球菌引起的，所以它引起棘層細胞間的解離最主要的原因是角質形成細胞由于藥物的毒理作用產生的強親電代謝產物破壞細胞膜，刺激了腫瘤壞死因子－α (TNF－α)，使一氧化氮與活性氧相互作用，提高毒性作用，使細胞器與細胞逐漸壞死或者凋亡。24，25所以，TEN引起局部皮膚尼氏征陽性，而SSSS則引起的是全身皮膚尼氏征陽性。TEN主要誘因為藥物，成人多見，初期癥狀是發熱、眼睛刺痛和吞咽疼痛，皮損始于軀干，蔓延至頸部，面部和上肢近端，主要表現為紅斑上出現水皰，水皰位置較深，無皮膚觸痛，黏膜損害較為嚴重，全身癥狀重，易并發肝臟、腎臟靶性器官的損害，呼吸道的上皮細胞以及胃腸道也常受累。26TEN主要是由一過性角質形成細胞大量凋亡脫落，導致CD8＋T細胞對自體細胞產生的細胞毒作用及TNF－α，FAS，FasL之間相互作用引起的。1，26新生兒膿皰瘡主要以膿皰為主要表現，尼氏征陰性，無棘層細胞松解現象。但由于皮損表現類似，近幾年來國內外臨床誤診的幾率有明顯上升趨勢。

3.3 遺傳性大皰型表皮松解癥與SSSS 兩者均有表皮剝脫，但區別在于SSSS患兒皮損剝脫的病程進展迅速，可在數小時內由中心向周圍擴散至全身，?？梢娫l皮損；而遺傳性大皰型表皮松解癥主要是由于張力微絲中的角蛋白中的相關基因突變引起，伴有家族遺傳病史，好發于患兒的四肢、腰臀部位，皮損破潰、剝脫部位邊緣整齊固定。1

因此，掌握SSSS的臨床表現并結合細菌學檢查以及血培養，可以明顯降低誤診率，有利于早診斷早治療。

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(收稿:2013－10－04 修回:2014－02－19)

The role of exfoliative toxin and desmogleins in staphylococcus aureus scalded skin syndrome

WANG Shan-shan，LU Yong-hong.Department of Dermatology，Chengdu Second People's Hospital，Chengdu，610017

Exfoliative toxin(ET)produced by staphylococcusaureus coagulase positive phage group IIepidermal type 71 acts on desmosomes and leads to the damage of junction of keratinocytes in staphylococcus aureus scalded skin syndrome(SSSS).The interaction between ET and desmoglein in SSSS is reviewed.

staphylococcus aureus scalded skin syndrome；desmoglein；exfoliative toxin

成都市第二人民醫院皮膚科(遵義醫學院附屬成都醫院)，610017

?通信作者