大環內酯類藥物治療隱源性機化性肺炎一例并文獻復習

丁群力，呂 丹，王碧炯，張巧麗，虞亦鳴，鄧在春

機化性肺炎可以繼發于藥物、放射性損傷、吸入有害氣體等，也可無明確病因，后者稱為隱源性機化性肺炎(cryptogenic organizing pneumonia，COP)。COP是一種炎性疾病，主要累及肺泡、肺泡管、小氣道，也可能累及肺間質。糖皮質激素通常對COP有很好的療效，但是存在治療時間長、不良反應多、病情易復發等不利因素，近年來有報道顯示小劑量大環內酯類藥物單獨或輔助治療COP有明顯療效，可能成為治療COP的一個替代治療方案，但文獻均為個案報道或病例報道，無大規模對照研究。本文報道1例我院以阿奇霉素輔助激素治療COP患者，并回顧分析公開發表的大環內酯類藥物治療COP的國內外文獻資料，評價大環內酯類藥物在COP治療中的療效和不良反應。

1 病例簡介

患者，女，58歲，因“反復咳嗽、低熱、乏力9個月余，再發半個月”于2012-05-05入住我院?；颊?個多月來反復出現咳嗽、咳少量白痰，并有間歇性低熱，體溫37.5～38.0 ℃，每次約持續半個月，曾3次在外院住院，以“頭孢類、喹諾酮類、大環內酯類”治療好轉出院，偶感左上胸部隱痛，無腹痛、腹瀉，無關節紅腫、疼痛，無皮疹等。半個月前患者再次出現咳嗽、咳痰，偶感左上胸部隱痛，乏力明顯，遂收住我院。既往有高血壓10余年，近來服用硝苯地平緩釋片治療，血壓控制可，無吸煙史，無粉塵、有害氣體吸入史。體格檢查：體溫37.2 ℃，血氧飽和度(SpO2)98%，營養中等，全身皮膚、鞏膜無黃染，頸部、鎖骨上淋巴結未觸及腫大。呼吸平穩，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音。心率114次/min，律齊，各瓣膜聽診區未聞及病理性雜音。腹軟，無壓痛及反跳痛，肝、脾肋下未及。雙下肢無水腫及皮疹。行胸部CT檢查示右側肺部多發斑片狀、結節狀高密度灶，胸膜增厚，見圖1。實驗室檢查：白細胞計數8.3×109/L，中性粒細胞分數0.63，嗜酸粒細胞分數0.007，紅細胞計數4.46×1012/L，血紅蛋白116 g/L，血小板計數369×109/L，紅細胞沉降率112 mm/h，支原體抗體1∶80，肝腎功能均正常，超敏C反應蛋白9.1 mg/L，D-D二聚體136 μg/L，IgE總量41.58 KU/L，肺吸蟲抗體陰性；風濕、免疫全套均正常，核周型抗中性粒細胞胞質抗體(P-ANCA)、胞質型抗中性粒細胞胞質抗體(C-ANCA)均陰性；腫瘤標志物CA19-9、CA125、癌胚抗原(CEA)、神經元烯醇化蛋白、CYFA21-1均正常；血氣分析示：pH 7.41，動脈二氧化碳分壓(PaCO2)39 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，動脈血氧分壓(PaO2)96 mm Hg，動脈血氧飽和度(SaO2)98%，痰細菌及真菌培養3次陰性，痰找抗酸桿菌3次陰性；肺功能檢查示小氣道功能障礙。5月11日行支氣管鏡檢查示氣管黏膜無充血水腫，各管腔內未見新生物，支氣管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid，BALF)找脫落細胞陰性，BALF細胞分類：中性粒細胞2.4%，巨噬細胞82.3%，淋巴細胞15.3%，經支氣管針吸活檢(TBNA)涂片未找到癌細胞。診斷：(1)雙肺病變：社區獲得性肺炎？(2)高血壓？

給予莫西沙星針0.4 g靜脈滴注，1次/d，治療1周后改為莫西沙星片0.4 g口服，1次/d，治療3 d，復查胸部CT示，右上肺病灶稍吸收，但左下肺新發結節影及斑片狀磨玻璃影(見圖2)。5月16日給予經皮肺穿刺左下肺組織活檢，病理結果示，在肺泡腔內可見由成纖維細胞組成的疏松纖維息肉樣組織，伴有機化(肉質變)，經肺泡間孔達相鄰肺泡腔，背景內見慢性炎性細胞浸潤，并見少量散在的巨細胞(見圖3、4)，明確診斷為COP。囑患者口服潑尼松0.75 mg·kg-1·d-1，遂出院。2周后門診復診，訴咳嗽、氣促、乏力等癥狀消失，復查胸部CT示病灶基本吸收(見圖5)。再2周后門診復診，訴全身肌肉酸痛明顯，胃腸道不適，考慮為潑尼松不良反應，予加用阿奇霉素片500 mg/d，并逐漸減少潑尼松劑量(20 mg/d，1個月；10 mg/d，1個月；5 mg/d，1個月)，3個月后停用潑尼松，繼續口服阿奇霉素片500 mg/d，6個月后停用，隨診1年無復發。

圖3 經皮肺穿刺肺組織活檢(HE，×10)Figure 3 Lung biopsy of percutaneous lung puncture

注：A：右肺上葉結節狀高密度灶，周圍磨玻璃影，局部胸膜增厚；B：氣管分支層面見2個結節狀高密度病灶，周圍見滲出影；C：右肺中葉見點片狀滲出影；D：左肺未見明顯病灶
圖1 入院時胸部CT顯像
Figure1 The chest CT imaging at admission

注：A：右上肺病灶稍吸收；B：支氣管分支層面見右肺病灶較入院時明顯吸收，左肺背段見新發點片狀滲出影；C：右肺中葉病灶較入院時明顯吸收，左下肺見新發小結節影，周圍滲出影；D：左下肺新發結節影及斑片狀磨玻璃影
圖2 治療后復查胸部CT
Figure2 The chest CT imaging after treatment

注：A：右上肺病灶少許纖維條索影；B：氣管分支層面見右肺少許纖維條索影，左下肺病灶已吸收；C：右肺中葉及左下肺少許滲出影；D：左下肺病灶已基本吸收
圖5 出院2周后復診胸部CT
Figure5 The chest CT imaging after two weeks discharge

圖4 經皮肺穿刺肺組織活檢(HE，×40)Figure 4 Lung biopsy of percutaneous lung puncture

2 文獻復習

2.1 資料來源 以“(大環內酯類or紅霉素or羅紅霉素or阿奇霉素or克拉霉素)AND(隱源性機化性肺炎or閉塞性細支氣管炎并機化性肺炎)”為檢索詞檢索萬方數據庫，未發現符合條件文獻；以“〔(macrolides)or(Azithromycin)or(erythromycin)or(roxithromycin)or(clarithromycin)”AND“(Cryptogenic organizing pneumonitis)or(Bronchiolitis obliterans organizing pneumonia)〕”為檢索詞檢索PubMed數據庫，檢索時間截至2012年12月，共檢索出35篇文獻，經閱讀摘要后剔除與本研究目的無關以及重復發表的文獻，最后有8篇文獻入選，連同本文報道的1例患者，共有35例大環內酯類藥物單獨或聯合治療COP的患者被報道。

3 討論

3.2 治療 糖皮質激素是COP的傳統初始治療藥物，85%～90%患者數天內治療反應良好[10]，仍有10%～15%的患者因激素抵抗而使病情進展迅速，另有13%～58%的患者在激素減量過程中或停藥后疾病復發[11]。大環內酯類藥物作為一種免疫調節劑已廣泛使用于支氣管哮喘、支氣管擴張、彌漫性泛細支氣管炎等疾病，近年來有研究報道，大環內酯類藥物治療COP也顯示出顯著的療效[1-6，12-13]。本研究總結發現，35例以大環內酯類藥物治療COP的患者中有20例初始即單獨使用大環內酯類藥物治療，16例治愈，在重癥COP及反復發作患者聯合使用亦表現出好轉作用，表明大環內酯類藥物對COP具有良好療效。對于大環內酯類藥物治療COP的機制，目前并不十分明確。COP是一種肺部炎性疾病，已有多項研究表明大環內酯類藥物具用抗炎作用[14-15]，并已廣泛應用于各種急慢性呼吸道疾病，并取得良好療效。Kudoh[16]證實，紅霉素治療彌漫性泛細支氣管可顯著提高患者生存率；Itkin等[17]證實，在哮喘患者中應用大環內酯類藥物可降低氣道高反應性并減少糖皮質激素用量；劉積鋒等[18]報道，長期口服小劑量羅紅霉素聯合鹽酸氨溴索可改善穩定期支氣管擴張癥患者支氣管擴張及其周圍病變占肺葉面積、擴張支氣管管壁增厚積分。因此推斷，大環內酯類藥物治療COP的機制主要是發揮其抗炎作用而非抗感染作用。大環內酯類藥物的抗炎作用不僅依賴于用藥時間，也依賴于藥物分子結構。14元環和15元環大環內酯類藥物如紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素被認為具有有效的抗炎作用[19]。Cai等[5]通過比較克拉霉素與阿奇霉素對COP患者BALF中炎性因子的影響發現，克拉霉素相對于阿奇霉素具有更為強大的抗炎作用。

綜上所述，對于輕癥COP患者可嘗試以大環內酯類藥物作為一線治療藥物，對在激素減量或停用后反復發作的COP患者，可考慮加用大環內酯類藥物，但大環內酯類藥物適應證目前并無一致觀點。本研究所引述文獻基于個案報道或數量較小的病例對照研究，對進一步明確大環內酯類藥物治療COP的機制、劑量、療程等尚需進行大規模隨機臨床對照研究。

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