臍血造血干細胞移植的研究進展

王丹丹，武文杰，李 茜(綜述)，韓俊領(審校)

(協和干細胞基因工程有限公司天津巿臍帶血干細胞庫，天津 300384)

臍血因為含有大量的造血干細胞，其排斥反應小，再生能力和再生速度是成人造血干細胞的10～20倍，在移植和配型方面有更高的成功率。臍血造血干細胞移植(Umbilical cord blood hematopoietic stem cell transplantation,UCB-HSCT)是目前治療各種惡性血液系統疾病、腫瘤、遺傳性疾病及免疫缺陷病等疾病的主要辦法，被公認為是治療以上疾病的有效方法之一。臍血造血干細胞可以彌補骨髓及外周血造血干細胞的某些不足，因而對于臍血干細胞的受益者，臍血造血干細胞如同一個生命銀行。我國現有血液病、遺傳病和惡性腫瘤患者數千萬，臍血庫將為整個人類的健康保障儲備。

1 臍血庫

1991年，紐約血液中心建立了第一家臍血庫[1]。全球已建立100余家公共臍血庫和超過300家的自體臍帶血庫，保存無關供者臍帶血干細胞超過30萬份，自體儲存臍帶血超過150萬份，臍血移植病例已超過10 000例，并且正在以每年超過2000例的速度增加[2]。

自1996年我國提出了在全國設置臍血庫以來，臍血庫建設已初具規模。目前衛生部已批準北京、天津、上海、廣東、四川、山東等設立臍帶血庫，共有10個臍帶血庫并由省級衛生行政部門批準執業。隨著UCB-HSCT在國內臨床應用的不斷增加，充分利用臍血的巨大資源優勢對于臍血庫及國家而言具有不可估量的社會效益和經濟效益。作為生命銀行的臍血庫為移植提供了來源，推動了臍血臨床移植的廣泛應用。

2 UCB-HSCT近況

1988年Gluckman等[3]給1例5歲范可尼貧血的患兒進行了首例人類臍血移植并獲得成功，開創了臍血臨床應用研究的新紀元。1993年美國紐約血液中心與美國Duke大學醫學中心合作，采用臍血庫并存的臍血造血干細胞對2例急性淋巴細胞型白血病患兒進行了無關供者以及人類白細胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)不合的同胞間的UCB-HSCT，均獲得成功[4]。臍血已經成為替代骨髓造血干細胞的另一個可供移植的造血干細胞，臍血移植得到了快速的發展[5-9]。全球臍血庫至2011年估計儲存臍血60萬份，已完成UCB-HSCT 20 000余例[2，10]，患者主要為HLA-A、HLA-B、HLA-DRB基因4/6～6/6相合的兒童惡性血液病，近幾年也有UCB-HSCT治療大齡兒童及成人患者的報道，移植治療也取得了較好的效果[11-13]。

Yang等[14]報道，對接受干細胞治療的神經系統疾病患者進行治療后1個月至4年的生物化學、血液學、免疫學和常規安全性的觀察，沒有發現嚴重的治療相關不良反應，論證了使用臍血來源干細胞治療神經系統疾病的安全性和有效性，表明臍血來源的干細胞對于更廣泛的疾病應用是安全的、可行的。

與非血緣造血干細胞移植相比，UCB-HSCT的移植物抗宿主病(graft versus host disease,GVHD)的風險降低，而移植物抗腫瘤效應作用相當。輸注細胞劑量可影響植入、移植相關病死率和生存率。歐洲臍血組織建議，總有核細胞(total neucleated cells,TNC)<3×107/kg的臍血不應使用[15]。美國紐約血液中心證實，HLA配型6/6全相合者TNC(0.7～10)×107/kg對療效無影響[16]。

配型不合的位點越多，臨床結果與細胞數量關系越密切。歐洲臍血組織建議，HLA配型6/6全相合者的TNC>3×107/kg，5/6相合者的TNC>4×107/kg，4/6相合者的TNC>5×107/kg，但仍需前瞻性研究證實[15]。

目前提高成人UCB-HSCT療效的策略有：①雙份UCB-HSCT，美國明尼蘇達大學使用83例雙份清髓UCB-HSCT治療高?；蜻M展期惡性白血病，3年無病生存率為54%，多數移植中心推薦，不用單份臍血TNC<1.5×107/kg的血液[17-18]；②減低預處理劑量或非清髓UCB-HSCT，有報告顯示，100例成人(中位年齡51歲)進展期惡性血液病患者接受氟達拉濱/環磷酰胺/200 cGy全身照射的降低強度預處理，主要為雙份UCB-HSCT，3年無病生存率為45%[19-20]；③非惡性血液病，目前僅有重癥再生障礙性貧血7例(9例中有7例生存)、β珠蛋白生成障礙性貧血5例(治療5例全部生存)長期生存的報告，提示UCB-HSCT在非血緣全相合供者時適用，但排斥率高，今后需致力于改進預處理以改善植入[19-20]。

Laughlin等[21]報道，<16歲的白血病兒童，8/8相合骨髓移植和5/6相合UCB-HSCT(TNC>3×107/kg)的移植相關病死率接近，支持HLA全相合或不相合UCB-HSCT在白血病兒童中的應用。歐洲臍血組織對比了98例進展期血液病UCB-HSCT和584例非血緣全相合移植結果表明，UCB-HSCT植入效果差，雖然Ⅱ～Ⅳ度GVHD降低，但慢性GVHD發生率、移植相關病死率及復發率無差別[22]。

Majhail等[23]報道，老年惡性血液病患者若找不到合適供者，臍血不失為一個好的選擇，90例≥55歲患者接受了減低強度的造血干細胞移植，其中47例接受了HLA完全相合供者造血干細胞移植，其余43例則接受了≤4/6位點相合的臍血移植，配型相合供者造血干細胞移植組和臍血移植組的3年無進展生存率分別為34%和30%；3年總生存率分別為43%和34%；1年治療相關性病死率分別為23%和28%；在移植后6周時的累積持續移植物植入率分別為100%和89%；Ⅱ～Ⅳ度急性GVHD發生率分別為42%和49%；慢性GVHD發生率分別為40%和17%；多變量分析顯示，移植物來源不影響患者無進展生存率、總生存期和治療相關性病死率。Majhail等[23]雖然肯定了HLA不相合臍血在這類患者中的作用，但同時也指出了移植前審慎考慮患者并存病情況，合理選擇患者的重要性。

UCB-HSCT得到廣泛應用具有以下優勢：①臍血中所含的臍血干/祖細胞的增殖和分化能力，在受到刺激后進入細胞周期的速度和分泌生長因子的能力均強于骨髓及外周血，移植后的成功率更高；②臍血造血干細胞的端粒及端粒酶活性較長，因而有更長的生命力；③UCB-HSCT引起的GVHD的發生率降低，半相合即可移植；④臍血來源廣泛，采集過程簡單，可以長期保存，不會受到社會、倫理及法律的約束；⑤UCB-HSCT應用較骨髓及外周血更為廣泛。

4 臍血庫和UCB-HSCT的發展方向

隨著臍血臨床應用的增加，臍血的收集和儲存使臍血庫如雨后春筍般建立。臍血庫的未來研發領域包括獲取經濟支持、提高單位臍血質量、建立細胞數與HLA相合度的評估體系以及積極防治和監測病毒感染等合并癥。臍血庫提供了同種異體干細胞移植的來源，為需要異體移植的患者提供合適的HLA相合的臍血造血干細胞。UCB-HSCT已經應用于治療各種疾病，包括兒童血液病、成人惡性疾病和非血液學疾病。隨著UCB-HSCT的技術發展，將會找到任何需要移植的供體，但也需要清楚供體的身體疾病情況，需要謹慎選擇供體。

5 小 結

在同種異體造血干細胞移植中，臍血已經成為有效的資源來發揮其強大的作用[24-25]。相比來自成人的造血干細胞，臍血造血干細胞有著更大的優勢，包括有更快的細胞周期、可自主分泌各種生長因子、有更強的端粒酶活性等。臍血在臨床上的廣泛應用推動了臍血庫的發展，全世界范圍內發展迅速的臍血庫已經建立了標準化流程[26]。臍血的應用也證明了UCB-HSCT可以替代骨髓干細胞甚至可以治療其他疾病。研究顯示，在未來10年里，臍血的應用會得到更大地發展，這就推動了臍血庫之間的聯合作用，使患者在全球范圍內更快地尋找適合的供體。臍血庫的發展需要更多的關注。

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