MF-H2SO4催化4-甲基-7-羥基香豆素-3-脂肪酸酯的合成

雷英杰，畢 野，李 昊

(1.天津理工大學化學化工學院，天津300384；2.天津生物工程職業技術學院，天津300462)

4-甲基-7-羥基香豆素是一類重要的雜環化合物，具有抗菌、抗病毒、殺蟲等生物活性[1-2]，還可作為添加劑和染料廣泛應用于食品、化妝品和熒光材料等領域[3-4]。近年研究表明：在C3位引入脂肪酸結構有可能改變香豆素的一些分子特性，例如將4-甲基-7-氨基香豆素-3-乙酸用N-羥基丁二酰亞胺修飾，與蛋白質偶聯能夠產生很大的Stokes位移，可作為蛋白熒光標記物[5]；4-三氟甲基-7-羥基香豆素-3-乙酸對CYP2C9酶抑制劑的高通量篩選速率顯著提高[6]；另外，羧基結構對香豆素的解旋酶抑制效應也有很大影響，有利于細菌解旋酶的靶向作用[7]。因此，脂肪酸類取代基的引入為研究和開發新型香豆素雜芳類衍生物提供了可能[8]。但目前對于該類化合物的合成研究相對較少，以Pechmann縮合反應為主[9]，需要使用過量的硫酸或磷酸等催化劑，存在反應時間長，反應條件劇烈，后處理復雜以及環境污染等問題。鑒于微波反應加熱速度快、反應收率高等優勢，筆者以蜜胺甲醛樹脂負載硫酸為催化劑，研究了微波輻射下間苯二酚和地衣酚分別與β-酮酸酯作用生成4-甲基-7-羥基香豆素-3-脂肪酸乙酯的反應，合成路線見圖1。

圖1 標題化合物的合成路線

1 實驗部分

1.1 原料和儀器

多聚甲醛、三聚氰胺、間苯二酚、地衣酚均為化學純，天津市江天統一科技有限公司；乙酰丙二酸二乙酯、2-乙酰丁二酸二乙酯和2-乙酰戊二酸二乙酯均為化學純，Sigma公司；TLC薄層板采用青島海洋化工廠GF254硅膠。

Galanz WD900G型家用微波爐，格蘭仕集團；X-5型顯微熔點測定儀，上海予正儀器公司，溫度計未校正；Nicolet 60SXR-FTIR型紅外光譜儀，美國Nicolet公司，KBr壓片；INOVA 400 MHz核磁共振儀，美國Varian公司，TMS為內標，DMSO作溶劑。

1.2 MF負載硫酸催化劑的制備

將三聚氰胺和多聚甲醛按1∶0.76(質量比)混合，用氫氧化鈉溶液調節pH值至8.5，在85 ℃反應形成蜜胺甲醛樹脂，按照1 g樹脂吸附10 mmol硫酸比例，制備MF-H2SO4催化劑[10]。

1.3 4-甲基-7-羥基香豆素-3-脂肪酸乙酯的合成(3a-3e)

稱取適量取代苯酚(1a-1b,1 mmol)和β-酮酸酯 (2a-2c, 1 mmol)與一定量的催化劑(1.2 mmol) 混合，研磨均勻后放入微波爐中，設置微波功率800 W，輻射時間5～8 min，TLC跟蹤反應進程；反應結束加入乙醇30 mL，靜置后抽濾；濾液經減壓濃縮后硅膠色譜柱分離，得到目標化合物(3a-3e)；固體物分別用熱水和乙醚洗滌數次，干燥后得到回收的樹脂。

2 結果與討論

2.1 目標化合物的理化常數

4-甲基-7-羥基香豆素-3-甲酸乙酯(3a): 白色粉末，m.p. 130～132 ℃。IR(KBr)，σ/cm-1:3 400,2 940,1 721,1 670,1 530,1 480,1 080。1H NMR(DMSO-d6)，δ: 1.18(t,J=9.0 Hz,3H,CH3),2.36(s,3H, CH3),4.05(q,J=7.2Hz,2H,CH2),6.65(d,J=1.8 Hz,1H,Ar-H), 6.76(m,1H,Ar-H),7.52(d,J=9.0 Hz, 1H,Ar-H),10.29(s,1H,OH)。元素分析C13H12O5：計算值C, 62.90; H,4.87%； 實測值C,62.78; H, 4.75%。

4-甲基-7-羥基香豆素-3-乙酸乙酯(3b): 白色粉末，m.p. 165～167 ℃。IR(KBr)，σ/cm-1:3 450,3 010,1 721,1 665,1 256,764。1H NMR(DMSO-d6)，δ:1.17(t,J=6.6Hz,3H,CH3),2.36(s,3H, CH3),3.64(s,2H,CH2),4.06(q,J=6.9 Hz,2H,CH2),6.68(d,J=1.8 Hz,1H,Ar-H),6.79(m,1H,Ar-H),7.59(d,J=9.0 Hz,1H,Ar-H),10.41(s,1H,OH)。元素分析 C14H14O5: C,64.12; H,5.38%； 實測值C,63.78; H,5.22%。

7-羥基-4,8-二甲基香豆素-3-乙酸乙酯(3c): 白色粉末，m.p. 197～199 ℃。IR(KBr)，σ/cm-1:3 430,2 980,1 720,1 670,1 245, 780。1H NMR(DMSO-d6)，δ:1.18(t,J=6.7Hz,3H,CH3),2.15(s,3H, CH3),2.34(s,3H,CH3),3.64(s,2H,CH2),4.08(q,J=7.1 Hz,2H,CH2),6.88(d,J=8.8 Hz,1H,Ar-H),7.51(d,J=9.0 Hz,1H,Ar-H),10.38(s,1H,OH)。元素分析C15H16O5: C,65.21; H,5.84%； 實測值C, 64.92; H,5.56%。

4-甲基-7-羥基香豆素-3-丙酸乙酯(3d): 白色粉末，m.p. 165～167 ℃。IR(KBr)，σ/cm-1:3 420,2 980,1 723,1 670,1 528,1 494,1 080。1H NMR(DMSO-d6),δ:1.17(t,J=6.7Hz,3H,CH3),2.35(s,3H,CH3),2.46(t,J=7.5 Hz,2H,CH2),2.80(t,J=7.2 Hz,2H,CH2),4.06(q,J=7.0 Hz,2H,CH2),6.68(d,J=1.8 Hz, 1H, Ar-H),6.78(m,1H,Ar-H),7.59(d,J=9.0 Hz,1H,Ar-H),10.41(s,1H,OH)。元素分析C15H16O5: C,65.21; H,5.84%； 實測值C,65.02; H,5.90%。

7-羥基-4,8-二甲基香豆素-3-丙酸乙酯(3e): 白色粉末，m.p. 166～168 ℃。IR(KBr)，σ/cm-1:3 428,3 010,1 722,1 675,1 280, 790。1H NMR(DMSO-d6)，δ:1.16(t,J=6.7 Hz,3H,CH3), 2.15(s,3H, CH3),2.36(s,3H,CH3),2.46(t,J=7.2 Hz,2H,CH2),2.80(t,J=7.5 Hz,2H,CH2),4.05(q,J=7.1 Hz,2H, CH2),6.85(d,J=8.7 Hz,1H,Ar-H),7.46(d,J=8.8Hz,1H,Ar-H),10.28(s,1H,OH)。元素分析C16H18O5: C,66.19; H,6.25%； 實測值C,65.85; H,6.12%。

2.2 MF-H2SO4催化Pechmann縮合反應

作為一種熱固性材料，蜜胺甲醛樹脂耐水和耐熱性能良好，負載無機酸等催化劑具有明顯優勢，諸如從底物和產品的混合物中容易分離，可回收并重復使用，本課題組曾利用MF-H2SO4催化劑快速高效合成了1,3,4-口惡二唑類化合物[11]。

本實驗采用等量的取代酚和β-酮酸酯以及過量的MFR負載硫酸催化劑，設定微波輻射功率為800 W，通過Pechmann縮合反應制備4-甲基香豆素-3-脂肪酸乙酯的合成工藝進行探討，結果如表1所示。

表1 MF-H2SO4催化Pechmann縮合反應制備標題化合物

從表1可以看出：在微波輔助下MF-H2SO4能夠有效催化Pechmann反應，反應不超過8 min，合成收率為85%～93%。與常規室溫反應相比，本實驗條件下微波輔助催化的優勢明顯，而且沒有副產物生成。

2. 3 MF-H2SO4催化劑用量對Pechmann縮合反應收率的影響

以間苯二酚和乙酰丙二酸二乙酯的反應為例，n(酚)∶n(β-酮酸酯)=1∶1, 微波輸出功率為800 W, 微波輻射時間7 min,改變催化劑的用量, 考察催化劑的量對4-甲基-7-羥基香豆素-3-乙酸乙酯(3a)合成收率的影響, 結果見表2。

表2 催化劑用量對化合物3a合成收率的影響

由表2可以看出：Pechmann縮合反應的合成收率隨催化劑用量增加而增加，加入1.0倍摩爾量MF-H2SO4時，化合物3a合成收率為81%，若在此體系中加入1.2倍摩爾量，其合成收率則可以提高到92%，進一步增加催化劑用量則收率無明顯變化，因此選擇催化劑用量以1.2倍摩爾量為宜。

2.4 MF-H2SO4催化劑重復利用次數的影響

以間苯二酚和乙酰丙二酸二乙酯的反應為例，即設定微波輸出功率800 W輻射時間7 min，加入1.2倍的新樹脂負載硫酸催化劑或回收處理活化后的樹脂負載催化劑，進行相同的反應，考察MF-H2SO4催化劑的回收再利用效果，結果見表3。

表3 重復使用硅膠負載催化劑對化合物3a合成收率的影響

由表3可以看出：隨著重復使用次數的增加，目標化合物的合成收率有所下降。但重復使用3次的合成收率仍然較高，說明MF-H2SO4催化劑在Pechmann反應中具有潛在的應用前景。

3 結 論

以蜜胺甲醛樹脂負載硫酸為催化劑，利用微波輻射技術，能夠顯著加快取代酚和β-酮酸酯之間的縮合反應，合成收率達到85%～93%，而且該催化劑能夠多次使用，因此在Pechmann反應中具有潛在的應用前景。

參 考 文 獻

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