術前血清CA19-9水平對肝門部膽管癌可切除性的評價

李靖華 張濤 楊季紅 商琰紅 王槐志 張愛民 程樹杰

膽管癌可發生于自壺腹部至外周肝內膽管的任何部位，但以高位膽管為腫瘤高發部位，此部位的膽管癌稱為肝門部膽管癌，對于此類腫瘤常見的手術方式為膽管癌根治術并肝臟部分切除，完整切除腫瘤并保證切緣陰性是此類患者術后長期存活的唯一有效治療手段，但由于腫瘤位置特殊，周圍解剖結構復雜、多變，故而最終獲得切緣陰性的根治性手術難度很大。血液CA19-9水平的升高也會因良性梗阻性黃疸或膽管炎引起，有研究顯示，當血清CA19-9＞100 U/ml時診斷膽管癌的敏感性為53%。但筆者目前尚未見關于術前血清CA19-9水平對HC根治性切除術的評價相關性報道。本研究以肝門部膽管癌患者為研究對象，分析術前血清CA19-9對肝門部膽管癌根治術可切除性判斷最有價值水平，并探討肝門部膽管癌根治術預后的影響因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2012年1月至2014年1月于河北大學附屬醫院普外科及第三軍醫大學西南醫院肝膽外科住院患者，行手術治療并經術后病理證實并術后隨訪1年的肝門部膽管癌35例，其中男22例，女13例;年齡55～67歲，平均年齡(59±7)歲?；颊咝g前均未行新輔助化療。見表1。

表1 35例肝門部膽管癌患者的臨床特征 例

1.2 方法 所有患者于入院后第2天抽取空腹外周靜脈血。應用全自動生化分析儀檢測肝功能指標。肝功能指標包括總膽紅素(TB)、直接膽紅素(DB)、間接膽紅素(IB)、總膽汁酸、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、谷氨酰轉移酶(GGT)、堿性磷酸酶(ALP)、血清總蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、球蛋白(GLB)。CA19-9、CA125、癌胚抗原(CEA)、甲胎蛋白(AFP)等腫瘤標志物采用雙抗體夾心電化學發光免疫法，應用全自動電化學發光分析儀(Cobas601，羅氏公司)檢測。

1.3 統計學分析 應用SPSS 16.0統計軟件，生存曲線的差異用log-rank法檢測，將P值＜0.05的變量進行Cox回顧分析，最后進入模型的變量即是影響HC預后的因素，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

所有35例患者無圍手術期死亡，總體1年生存率為69.8%。術前血清CA19-9水平與術后病理分期呈顯著性正相關。有淋巴結轉移患者的CA19-9平均水平顯著高于無淋巴結轉移的患者其CA19-9平均水平低于(176.7 VS 56.7 U/ml，P=0.028)，腫瘤直徑≤3 cm的患者其CA19-9平均水平也低于腫瘤直徑＞3 cm患者的CA19-9平均水平(68 VS 198.2 U/ml，P=0.036)。

為了確定判斷預后最有價值的CA19-9水平，我們在單因素模型中應用分段劃分的方法進行分析，雖然從100～600 U/ml劃分都有統計學意義，但在200 U/ml劃分時，所得出的P值最小(P=0.000)，因而更具有判定價值。術前血清CA19-9水平≤200 U/ml的肝門部膽管癌患者要比CA19-9水平 ＞200 U/ml的患者手術可切除性更好(P=0.0001)。見表2。

表2 CA19-9水平與腫瘤可切除性關系

3 討論

膽管癌由于早期診斷困難和治療效果很差，對其早期診斷腫瘤標志物的研究已引起了人們的關注。血清CA19-9作為診斷膽管癌的有效腫瘤標志物國內外學者對其研究較為廣泛，但對膽汁CA19-9在膽道系統良、惡性疾病鑒別診斷價值說法不一［1-3］。有研究報道CA19-9水平與疾病負荷相關［4］，Lai等［5］研究了術前CA19-9水平與胰腺癌病理分期的相關性，其結果提示，對于那些低CA19-9水平且影像學表現提示可以切除的胰腺癌患者，行腹腔檢查是否存在轉移病灶的意義較小。本研究證實術前血清CA19-9水平高低與肝門部膽管癌術后病理分期一致，所以術前高水平的CA19-9可能提示更多腫瘤體積較大，手術切除的難度大。

到目前為止，對于CA19-9是否能夠預測膽管癌患者的預后仍難以確定，之前一些研究由于在單因素分析中選用不同的CA19-9水平截點來判斷其與預后的相關性，故而得出截然相反的結論。然而，目前仍沒有關于判斷膽管癌患者術前可切除性的最有價值CA19-9的研究，因此，本研究的意義在于術前通過檢測CA19-9并結合影像學檢查能夠完整的評估腫瘤的可根治性。我們認為低水平的CA19-9不僅與低病理分期相關，也可以提示能夠進行根治性的肝門部膽管癌手術，更是預示較為良好的預后。本研究發現CA19-9水平低于200 U/ml的患者R0切除率為90.78%，而高于200 U/ml的患者R0切除率為19.8%。本研究結果顯示術前血清CA19-9水平，腫瘤分化程度，淋巴結轉移，肝動脈是否受侵犯是肝門部膽管癌病人的獨立預后因素，此外我們還確認了術前CA19-9水平能預測腫瘤腫瘤的可切除性，對判斷預后最有價值的CA19-9水平是200 U/ml，聯合術前CA19-9水平及精準的影像學評估可以幫助對患者進行術前綜合性分期，決定是否行腹腔探查并推斷患者的預后。綜合分析后認為與肝門部膽管癌預后有影響的因素報:腫瘤分化程度，淋巴結轉移，術前肝功水平，切緣及CA19-9。

CA19-9對膽道系統惡性腫瘤患者手術可切除性評估具有重要意義。有研究證明:胰腺癌不可切除患者(221例)與可切除患者(126例)比較，術前CA19-9水平有顯著差別，大部分患者在行根治性切除術后CA19-9水平可降至正常［6］。有研究表明膽管癌患者術前血清CA19-9水平越高，腫瘤切除率越低，而且預后越差［7］。有文獻評價了血清CA19-9與胰腺癌腫瘤直徑、TNM分期以及可切除性之間的關系［8］。腫瘤直徑越大，血清CA19-9濃度越高。血清CA19-9水平可伴隨胰腺癌浸潤的嚴重程度加重而升高，在Ⅳ期遠處轉移時升高顯著。血清CA19-9＞1 000 kU/L時胰腺癌患者腫瘤可切除性明顯降低。胰腺癌患者術前CA19-9水平越高，其伴有遠處轉移及不良預后的可能性越大，血清中表達水平明顯升高常提示患者存在隱匿的或顯著的腫瘤轉移跡象［8］。Cho等［6］研究發現:膽管癌患者術前血清CA19-9水平對評估腫瘤的浸潤程度、血管和神經的侵犯及淋巴轉移等情況有重要意義。因而我們認為CA19-9對預測腫瘤可切除性、判斷預后和監測復發有重要價值。

1 Juntermanns B，Radunz S，Heuer M，et al.Tumormar kersasad iagnostic key for hilarcholang iocarioma.Eur J Med Res，2010，15:357-361.

2 Glen P，Jamieson NB，McMillan DC，et al.Evaluation of aninflam mation-basedpron nosticscor einpat ientswi thinoperablepan-creaticcancer.Pancreatology，2006，6:450-453.

3 Ulla RJL，Alvarez SMV，Paz EJ，et al.Evaluation of the bilio-pancreatic reginusing end oscopicul rasonog raphy in patientsre-ferred with and with houtabdomina lpainand CA19-9seruml evelevlevation.JOP，2007，8:191-197.

4 Harwig W，Strobel O，Hinz U，et al.CA19-9inpotential lyre-sectable pancreaticcancer:perspecive toad jus surg ical and peri-operative the rapy.Ann Surg Oncol，2012，20:2188-2196.

5 Lai IR，Lee WJ，Huang MT，et al.Comprison of serum CA72-4，CEA，TPA，CA19-9 and CA125 level sing as ticcancerpa-tients and correl ation with recurrence.Hepato Troen Terol，2002，49:1157-1160.

6 Cho SY，Park SJ，Kim SH，et al.Survivalan alysis of intrahe paticcho langioc arcinomaa fterresection.Ann Surg Oncol，2010，17:1823-1830.

7 Liu SL，Song ZF，Hu QG，et al.Serum carbhy draten tigen(CA)19-9 as aprognos ticfactor inchol angiocarcinoma:ameta-analysis.Front Med China，2010，4:457-462.

8 Sugiura T，Uesaka K，Kanemoto H，et al.Serum CA19-9 isasign ficantpred ictoramong preoper ative parame ters for earlyrecur-rencea fterresection of pancreaticad enocarcinoma.JG Astrointest Surg，2012，16:977-985.