口服結腸靶向釋藥系統的制備及應用

師 丹

0 引言

由于胃腸道的復雜性和差異多樣性，口服途徑給藥最為重要的問題是控制藥物釋放和吸收[1]。結腸靶向局部釋放藥物是治療各種腸道疾病的有效治療方法，如潰瘍性結腸炎、局限性腸炎、阿米巴病、腸易激綜合征、慢性胰腺炎、結腸癌以及結腸局部的病理生理改變等，同時，該系統在蛋白和多肽藥物全身給藥也有較好的應用前景[2]。結腸靶向釋藥系統(Colon specific drug delivery system，CDDS)能夠使藥物在結腸定位釋放，從而避免藥物，特別是蛋白多肽類藥物在胃部和小腸部位被降解。結腸部位具有有以下特點[3]：降解酶的活性較低，種類較少，電解質活性較小腸、十二指腸和空腸等部位低，保護藥物電離和降解，這些特點使藥物在回腸和結腸部分充分吸收而提高了全身給藥的藥物生物利用度。此外，藥物在結腸部位有較長的滯留時間，可大大提高藥物的吸收[4-5]。本文對制備結腸靶向藥物給藥系統需要考慮的生理因素、制備類型及臨床應用進行綜述。

1 影響結腸靶向給藥的生理和劑型因素

水在結腸部位被大量吸收，由于結腸內容物黏度較大，且混合不均勻，不易使藥物透過結腸粘膜充分吸收。在人類結腸部位，有超過400種常居菌叢，每克結腸內容物有多達1 010個細菌群落，通過這些常居菌叢分泌產物，藥物可進行氧化還原和酶解等反應而代謝或轉化過程[6-7]。

口腔和直腸是結腸靶向給藥最常用的兩種給藥途徑。通過口服給藥患者依從性好。直腸給藥為靶向結腸給藥最為直接的給藥途徑，但通過此途徑藥物很難達到結腸的遠端部位，此外，患者的依從性也不如口服給藥。直腸內給藥的劑型有溶液劑、混懸劑、泡沫劑和栓劑等，可作為全身和局部大腸給藥。例如，類固醇類藥物—氫化可的松和潑尼松龍直腸給藥用于治療潰瘍性結腸炎，雖然在大腸吸收，但主要目的是局部治療[8]。在結腸部位藥物濃度主要取決于處方、藥物在結腸的潤濕性和鋪展性以及滯留時間。泡沫劑和栓劑有較長的滯留時間，而灌腸溶液劑則有較好的潤濕性和鋪展性[9]。

藥物的理化性質因素和劑型因素是影響藥物釋放和吸收的主要因素。從藥物吸收的角度分析，在胃部或小腸吸收不好的藥物可通過結腸給藥，如多肽藥物等。從臨床應用角度分析，治療炎性腸炎、腹瀉或結腸癌的藥物，靶向結腸給藥較為理想[9]。此外，給藥系統或劑型因素對結腸靶向給藥有較大的影響。給藥系統或載體的選擇由藥物的理化性質和治療部位決定，包括藥物的溶解性質、分子量、穩定性、藥物的滲透系數、滲透促進劑的使用等。應當根據藥物分子結構、基團選擇藥物輔料的種類。例如，藥物分子中含有苯胺基團或硝基，可以通過偶氮鍵與含有苯環結構的分子連接。骨架結構材料、凝膠結構材料或包衣材料都能影響藥物的釋放行為和藥效[10]。

2 常用結腸靶向釋藥技術應用

2.1 pH 敏感型結腸靶向釋藥系統 此類釋藥系統是由對pH 敏感的聚合物制備而成。在胃中禁食條件下，pH值約為1～2，進食后pH值上升[11]。小腸近端pH值約為6.5，遠端pH值約為7.5。從回腸到結腸，pH值又顯著下降，在盲腸pH值約為6.4，而在健康人中升結腸pH值約可降至5.7，橫結腸和降結腸pH值均為6.4[15]?？诜o藥后，藥物在消化道經歷上述的pH變化環境，利用pH值的差異選擇不同pH敏感聚合物，可以制備pH結腸靶向釋藥系統。pH敏感聚合物通常在低pH條件下不溶解，當pH值增加時，其溶解性急劇增加而將藥物釋放。如利用上述原理將臨床常用的抗血小板藥物阿司匹林制備成腸溶片，降低了胃腸道刺激性，避免了消化系統的藥物不良反應[12]。盡管pH敏感聚合物可以控制在胃部和小腸近端藥物釋放，但其在小腸的遠端開始釋放藥物，藥物釋放結腸靶向較差[13]。此外，回腸、盲腸和升結腸連接部位的pH值變化都使得結腸釋放藥物靶向變差，對單一靠pH聚合物包衣控制藥物釋放給藥系統的影響尤其明顯。

2.2 時間控制型結腸靶向釋藥系統 時間控制型釋藥系統是有較好開發前景的一類結腸靶向釋藥系統。通常此類給藥系統設計的給藥后延遲釋藥時間為5～6 h，其影響因素主要包括：胃腸道排空時間個體間差異明顯，同時受進食方式和進食量的影響較大；胃腸道運動，特別是胃蠕動和收縮導致藥物在胃腸道的滯留時間變化較大；疾病條件下，如腸炎、腫瘤或腹瀉等導致藥物在結腸的不同部位滯留時間減少。由于胃腸道排空時間變異較大，因此很難預測時間控制型釋藥系統到達結腸的時間，可能導致藥物在結腸部位的藥物釋放度較低。因此，對于結腸部位相關的疾病，時間控制型系統并非理想的結腸靶向給藥系統。國外學者考察不同粘度的HPMC對藥物延遲釋放的影響，試驗結果表明，藥物在結腸有較好的釋放速率，而在胃部和小腸部位較少釋放藥物，從而達到結腸靶向作用[14]。

2.3 時間控制—pH控制結合型 將pH敏感型和時間控制型給藥系統合理地結合在一起，可提高結腸釋藥的靶向性和效率。由于藥物或藥物制劑在小腸的滯留時間變異性較小(通常為2～4 h)，因此，預測小腸中藥物釋放率比胃中更為準確、有效。在胃部利用其較低的pH 值控制藥物釋放，在小腸中藥物在預定時間點釋放，能更好地減少在胃腸道中釋藥的差異[15-16]。時間控制型—腸溶包衣劑型就是二者的結合。其有3種組分組成，含有藥物核芯小片，水溶脹材料包衣層為時間控制型，腸溶控制層為pH敏感型控制系統。由于腸溶衣層存在，給藥系統在胃中不釋放藥物。胃排空后，腸溶衣快速降解，腸液開始慢慢地溶蝕水溶脹材料衣層，經歷一段時間到達小腸后，水溶脹材料衣層溶蝕后，藥物核在結腸部位開始快速釋放藥物。國外學者采用噴霧干燥技術制備殼聚糖和HPMC的5氨基水楊酸包衣型結腸定位釋放系統，實現時間控制—pH控制結合型的雙重控制藥物釋放[17-18]。

2.4 微生物控制型 結腸內微生物在1 011～1 012 CFU/mL(菌落形成單位)，主要包括厭氧菌，如擬桿菌屬、雙歧桿菌、真細菌、梭狀芽胞桿菌、腸球菌、腸桿菌、瘤胃球菌屬等，產生了多種酶，如葡萄糖醛酸、木糖苷酶、阿拉伯糖苷酶、半乳糖苷酶、硝基還原酶、偶氮還原酶、脫氨酶、脫羥基酶等。這些微生物為小腸內沒有完全降解的底物的繼續發酵提供了充足的催化酶和能量，包括二糖、三糖和多糖等。由于在結腸中有很多特異性生物降解酶，因此，與其他結腸靶向技術相比，用生物可降解聚合物材料制備的釋藥系統顯示了更好的結腸靶向性。這些聚合物材料保護藥物免受胃液和小腸液的酶降解，從而將藥物更多地釋放到結腸中[19]。到達結腸后，聚合物材料降解為小片段或聚合物骨架或完全降解，分子量減小、機械強度變小而釋藥。利用微生物達到靶向結腸技術常有以下3種類型。

2.4.1 前體藥物 前體藥物是無藥理活性的某類活性藥物母核的衍生物，在體內經過自發或生物酶催化后轉化為藥理活性藥物[20-21]。結腸靶向釋藥的前藥，需要在上消化道中以最小程度被水解，而在結腸中被特定的酶類水解轉化為具有藥理活性。含有偶氮基團的化合物經過結腸腸道菌群生物代謝，是目前結腸靶向研究的熱點。此外，還有一些可在結腸中被微生物生物轉化的基團，如氨基酸、葡萄糖醛酸、葡萄糖、短鏈纖維素等，也被設計成前體藥物的結構基團。國外學者制備的5-氟尿嘧啶前體藥物釋放系統，在結腸定位酶催化為具有抗腫瘤藥理活性產物[22]。

2.4.2 偶氮聚合物材料 大量研究報道，含有偶氮基團的化合物常在聚合物和前體實體藥物中使用[23-25]。多種偶氮聚合物常作為包衣材料而達到結腸靶向釋藥的目的，常利用大腸中的偶氮還原酶催化降解反應[26]。ZHANG等[27]以殼聚糖為材料，利用NaCs與殼聚糖電荷不同，制備NaCs—殼聚糖的酶觸發型給藥自乳化微囊，體外試驗表明，其在4 h內釋放80%的藥物，具有良好的結腸靶向性和釋藥特異性。

2.4.3 多糖 近年來，多糖聚合物因其資源豐富、價格便宜、結構多樣，吸引了更多的研究。此類聚合物的特點是化學結構修飾方便，高度穩定，安全性好，無毒或低毒，具有親水性、可形成膠體[28]。從植物中提取的多糖(如瓜兒膠、菊糖)、動物來源的多糖(殼聚糖、硫酸軟骨素)、海藻酸鹽等，以及微生物產生的有機物(如右旋糖酐等)都可應用于結腸靶向給藥載體。這些多糖可被結腸中的菌群轉化為單糖，因此安全性高[29]，結腸靶向材料多糖通常用作骨架材料和包衣材料[30-31]。

與常規給藥方式相比，臨床結腸靶向給藥有獨特的優點。如慢性結腸炎(潰瘍性結腸炎)、局限性腸炎等疾病通常使用類固醇類藥物合用其他抗炎藥物治療[32]?？诜蜢o脈給予地塞米松、甲潑尼松等類固醇類藥物容易產生系統性的不良反應，如免疫抑制、Cushinoid 綜合征以及骨破壞等。將此類藥物靶向結腸給藥，在常用治療劑量時極少發生不良反應，在高劑量時不良反應發生率也大大降低。上市的結腸靶向制劑有甲硝唑結腸定位釋藥放片(膠囊)、替硝唑結腸定位釋藥放片(膠囊)等，但品種不多，預計隨著制劑技術和高分子材料的發展，有望開發更多的結腸靶向制劑。

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