酮洛芬薄膜包衣脈沖控釋片的制備

李彩艷,李新亮

(1山西職工醫學院藥學系,晉中　030619; 2離石區人民醫院骨科; *通訊作者,E-mail:abc-lcy@163.com)

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酮洛芬薄膜包衣脈沖控釋片的制備

李彩艷1*,李新亮2

(1山西職工醫學院藥學系,晉中030619;2離石區人民醫院骨科;*通訊作者,E-mail:abc-lcy@163.com)

摘要：目的研制夜間服藥、凌晨釋放的酮洛芬脈沖控釋片。 方法采用濕法制粒壓片法制備片芯,滾轉包衣鍋法包控釋衣膜。通過對片芯、衣膜處方中崩解劑、填充劑、致孔劑、增塑劑、包衣增重進行單因素考察,并采用星點設計效應面法對處方進行優化。 結果單因素考查表明崩解劑、致孔劑、包衣增重對釋藥時滯有明顯影響,采用星點設計效應面法得到的最優處方為:片芯處方KPF 50 mg(25%),MCC 40 mg(20%),乳糖70 mg(35%),L-HPC 40 mg(20%);包衣液處方為Eudragit L100 與EC比例是65 ∶35,PEG6000 15%,包衣增重9.0%。其體外釋放時滯為3.75 h,釋藥時間為0.5 h。 結論酮洛芬薄膜包衣片能實現脈沖釋藥,達到定時速釋的要求。

關鍵詞：酮洛芬;脈沖控釋片;釋藥;星點設計效應面法

脈沖釋放制劑是根據人體時辰藥理學特點,實現定時給藥,即在用藥后,制劑不是立即釋藥,而是在人體最需要的時候釋放藥物[1,2]。關節炎病常在凌晨加重,出現“晨僵”等癥狀,而此時服藥極不方便。因此,我們制備酮洛芬(ketoprofen,KPF)脈沖控釋片,以期制劑在臨睡前被服用,一定時滯后,迅速釋藥發揮藥效。從而避免了凌晨起床服藥的麻煩和持續血藥濃度帶來的副作用,更有效地預防和治療關節炎的發作。

本研究采用薄膜包衣技術,在具有一定膨脹力的片芯上進行乙基纖維素包衣。主要考察了片芯中不同崩解劑種類和用量、不同填充劑種類和用量對膨脹力大小的影響,及衣膜中各因素(如增塑劑、致孔劑)等對藥物釋放的影響,并在此基礎上采用星點設計效應面法優化處方,確定脈沖控釋片的最佳處方。

1儀器與試藥

1.1儀器

UV-9100型紫外-可見分光光度計(北京瑞利分析儀器公司);ZRD6-B型藥物溶出儀(上海黃海制藥機械廠);ZDY型重型單沖壓片機(上海制藥機修三廠);BY300A型小型包衣機(上海黃海藥檢儀器廠)。

1.2試藥

酮洛芬原料藥(浙江九洲藥業股份有限公司,批號:10010101);微晶纖維素(MCC,德國JRS公司);乳糖(營口奧達制藥有限公司);低取代羥丙基纖維素(L-HPC,信越化學工業株式會社);羧甲基淀粉鈉(CMS-Na,德國JRS公司);交聯聚維酮(PVPP,德國JRS公司);交聯羧甲基纖維素鈉(CCNa,德國JRS公司);檸檬酸三乙酯(TEC,德國R?hm公司);鄰苯二甲酸二乙酯(DEP,德國R?hm公司);硬脂酸鎂(營口奧達制藥有限公司);優特奇L100(Eudragit L 100,德國德固賽投資有限公司);乙基纖維素(EC,天津市博迪化工有限公司);聚乙二醇4000(PEG 4000)和聚乙二醇6000(PEG 6000)均由天津天成制藥有限公司提供,其他試劑均為分析純。

2方法與結果

2.1釋放度測定方法

2.1.1檢測波長的選擇精密稱取干燥至恒重的KPF及輔料適量,分別用0.1 mol/L鹽酸溶液、pH 6.8磷酸鹽緩沖液溶解,稀釋,配置成適宜濃度的溶液,按紫外分光光度法(《中國藥典》2010版二部附錄XC)在200-400 nm波長范圍內進行掃描,結果表明KPF在0.1 mol/L鹽酸溶液、pH 6.8磷酸鹽緩沖液中在258 nm處有最大吸收,且輔料無吸收干擾。故選擇258 nm波長為檢測波長。

2.1.2標準曲線的繪制精密稱取KPF 35 mg置500 ml容量瓶中,分別用0.1 mol/L鹽酸溶液和pH6.8磷酸鹽緩沖液溶解并稀釋至刻度,搖勻,作儲備液備用。精密吸取儲備液2,4,6,8,10,12,14,16,18 ml,分別置于100 ml容量瓶中,分別用0.1 mol/L鹽酸溶液和pH 6.8磷酸鹽緩沖液稀釋至刻度,搖勻,作為標準供試液[3]。分別以0.1 mol/L鹽酸溶液和pH 6.8磷酸鹽緩沖液為空白對照,于258 nm波長處測吸收度,以吸收度A對濃度C作線性回歸,得KPF在pH 1.0和pH 6.8兩種介質中的標準曲線方程分別為:A=0.062 3C+0.010 4(R=0.999 8),A=0.060 5C+0.007 4(R=0.999 9),線性范圍均為1.4-11.2 μg/ml。

2.1.3釋放度測定方法參照《中國藥典》2010版二部酮洛芬腸溶膠囊釋放度測定標準,槳法,轉速100 r/min,溫度37 ℃,先以0.1 mol/L HCl溶液750 ml為釋放介質,經2 h后,向溶出杯中加入37 ℃的0.2 mol/L磷酸鈉250 ml,混勻,繼續攪拌,直至藥物完全釋放。在預定的時間間隔內取樣5 ml,同時補充相同體積介質,樣品溶液經0.8 μm微孔濾膜濾過,棄去初濾液,取續濾液3 ml,在258 nm下測定吸收度A,計算累積釋放量。

2.2脈沖控釋片的制備

2.2.1片芯制備將KPF和輔料分別過80目篩,稱量KPF 50 mg,一定量的微晶纖維素(MCC)、乳糖(填充劑)、崩解劑,等量遞加混合均勻,加適量黏合劑(95%乙醇)制成軟材,過20目篩制粒,于55 ℃干燥,過18目篩整粒,加入潤滑劑硬脂酸鎂混勻,計算片重,用直徑8 cm沖模壓片。

2.2.2控釋膜的包衣控釋膜的基本處方組成為:Eudragit L100(致孔劑),EC(水不溶膜材),PEG6000(增塑劑),無水乙醇(溶劑)。

包衣液的配制:將Eudragit L100邊攪拌邊加入到一定體積的無水乙醇中,待溶解后,加入一定量的EC和增塑劑,繼續攪拌3-4 h,待溶液澄清得包衣液。

包衣過程:實驗中包衣工藝參數為:包衣鍋直徑20 cm;包衣鍋轉速為40 r/min;進風溫度為40-45 ℃;片床溫度為(30±1)℃;進風流量為7 m3/min;包衣液噴射速度為1 ml/min;噴氣霧化壓力為0.15 MPa;直至片芯外包衣膜增重達到預定要求為止。取出包衣片,置于40 ℃恒溫烘箱中4 h,除去殘余的有機溶劑。制得的包衣片外形完整,表面光滑。

2.3脈沖控釋片處方單因素考察

2.3.1崩解劑種類對釋藥行為的影響固定片芯以下組分和用量(KPF 50 mg,MCC 70 mg,乳糖40 mg)不變,改變崩解劑種類(分別用30 mg的L-HPC、CMS-Na、PVPP和CCNa作為崩解劑)制備四種KPF片芯,用同種包衣液在相同的包衣工藝條件下包相同厚度衣層(約增重9.0%),制得4種脈沖片,測定體外釋放度,結果見圖1。

圖1　不同崩解劑種類對藥物釋放的影響Figure 1　The effects of different disintegrants of the core tablets on the release profiles

由圖1可知,用4種崩解劑制備的片芯,其崩解性能依次為PVPP>L-HPC>CCNa>CMS-Na。但PVPP成本較貴。以CMS-Na為崩解劑的脈沖片釋藥速率較以L-HPC為崩解劑的慢,時滯較長。L-HPC和MCC混合壓片時可壓性和成型性良好,故采用L-HPC為崩解劑制備脈沖控釋片。

2.3.2崩解劑用量對釋藥行為的影響固定片芯中其他組分不變,以L-HPC為崩解劑,改變其用量(0,20,30,40,60 mg)制備5種不同的KPF片芯,包衣后考察體外釋放度,結果見圖2。

圖2　不同崩解劑用量對藥物釋放的影響Figure 2　The effects of the amount of disintegrants of the core tablets on the release profiles

為了保證釋藥過程前期無明顯的藥物釋放,由預實驗可知:制劑的包衣增重必須大于5%才能實現。因此,崩解劑必須具有足夠的量才能產生薄膜破裂所需的膨脹力,但崩解劑的大量加入會導致膜過早破裂,因而在制劑中必須控制其用量。由試驗結果可知,當崩解劑的量大于30 mg時,即可實現4 h后包衣膜的破裂。

2.3.3填充劑的用量對釋藥行為的影響固定片芯以下組分和用量(KPF50mg,L-HPC 30 mg)不變,制備微晶纖維素與乳糖比例分別為110 ∶0,40 ∶70,20 ∶90,0 ∶110的片芯,包相同厚度衣層(增重8.9%),測定釋放度。

結果表明,當乳糖量較少時,釋放時滯較大;當達到40 ∶70時,隨乳糖含量的增加,時滯基本不變,但釋放速度減慢(見圖3),因此MCC ∶乳糖的比值應不大于40 ∶70。但由于乳糖隨水分子的滲入會逐漸溶解,減小片芯的體積,不利于片芯的膨脹,所以乳糖的加入量應控制在一定的范圍內。由圖3可知,當選取MCC與乳糖比例為40 ∶70即可滿足脈沖控釋片釋放的要求。2.3.4致孔劑的用量對釋藥行為的影響制備片芯,改變包衣液中Eudragit L100與EC的比例(分別為55 ∶45，65 ∶35，75 ∶25,PEG6000為15%),包衣,制備包衣脈沖片,包衣增重9.1%,測定體外釋放度,結果見圖4。

圖3　不同填充劑用量對藥物釋放的影響Figure 3　The effects of the amount of filler on the release profiles

圖4　致孔劑用量對藥物釋放的影響Figure 4　The effects of the amount of pore-former on the release profiles

由圖4可知,致孔劑Eudragit L100的用量對時滯時間影響較大。當Eudragit L100與EC比例為65 ∶35,時滯為4 h;增大Eudragit L100用量(75 ∶25),衣膜滲透性加強,時滯提前至2.5 h;降低Eudragit L100用量(55 ∶45),衣膜滲透性差,時滯時間顯著延長為5.5 h。

2.3.5增塑劑種類對釋藥行為的影響制備片芯,改變包衣液中增塑劑種類分別為PEG4000、PEG6000、TEC及DEP(包衣液中Eudragit L100與EC的比例為65 ∶35,增塑劑用量為15%),包衣,制備包衣脈沖片,包衣層增重9.0%,測定體外釋放度,結果見圖5。

結果表明,增塑劑種類對時滯影響較大。以PEG6000為增塑劑,時滯4 h后,可以實現瞬間爆破。而含TEC、DEP的脈沖片,時滯分別為7.8 h和8.2 h。而在等量的前提下,PEG4000的時滯較靠前,因此本實驗選用PEG6000為增塑劑。

2.3.6增塑劑的用量對釋藥行為的影響制備片芯,改變包衣液中增塑劑PEG6000的用量(分別為0%,10%,15%,20%,30%,包衣液中Eudragit L100與EC的比例為65 ∶35),包衣,制備包衣脈沖片,包衣層增重9.0%,測定體外釋放度,結果見圖6。

圖5　增塑劑種類對藥物釋放的影響Figure 5　The effects of different plasticizers on the release profiles

圖6　增塑劑用量對藥物釋放的影響Figure 6　The effects of the amount of plasticizer on the release profiles

由圖6可知,增塑劑用量對時滯和脈沖釋藥時間均有較大影響。當增塑劑用量為0%時,時滯時間為6 h。增塑劑用量越大,時滯時間越短。這是因為增塑劑用量較大時包衣膜表面張力較小,黏附性差;而增塑劑用量過低則使包衣液表面張力較大,不易形成霧滴從噴槍中噴出。當用量大于15%之后,時滯基本變化不大。

2.3.7包衣增重對釋藥行為的影響制備片芯,按2.2.2項下的包衣液及包衣工藝條件,制備不同包衣厚度的脈沖片(包衣增重分別為5.3%,6.8%,9.0%,10%,12.1%),測定體外釋放度，結果見圖7。

由圖7可知,包衣膜厚度對釋藥影響較大。包衣增重過小,衣膜薄,衣膜破裂所需的膨脹力亦小,導致制劑時滯較短;隨包衣厚度增加,脈沖片時滯延長。隨著包衣膜加厚,抗張能力加強,同時水分滲入片芯的速度和程度減慢。

2.4星點設計效應面法優化處方

2.4.1試驗設計在單因素考察的基礎上,我們選擇對釋藥行為影響比較顯著的3個因素作為考察因素,即L-HPC用量比例(X1),Eudragit L100用量比例(X2),包衣膜增重比例(X3)。選擇時滯時間(Y1)和釋藥時間(Y2)為考察指標。按照星點設計原理設計了3因素5水平的實驗方案,各因素水平代碼值和實際操作物理量值見表1,具體試驗設計和試驗結果見表2。

圖7　包衣增重對藥物釋放的影響Figure 7　The effects of coating level on the release profiles

表1各因素水平代碼值和實際操作值(%)

Table 1Factors and levels of the central composite design experiments(%)

變量level-1.682-1011.682X159.315.521.726X25559.16570.975X35.56.9911.112.5

2.4.2星點設計效應面法優化結果采用Design Expert 8.0軟件對各水平進行多元非線性回歸[4],得到二項式擬合方程分別為:

采用Origin8.0軟件繪制二次多項式模型中X1、X2、X3中任意兩因素對各評價指標的效應面圖(見圖8-13)。

綜合效果圖8-13,以因變量時滯Tlag=3.75-4.25h,T=0.33-0.75h為目標值,將6個效果圖自變量的最優區域取交集,即得最優處方區域為:L-HPC用量比例X1為13%-22%,Eudragit L100用量比例X2為55%-68%,包衣膜增重比例X3為7%-9%。

表2試驗設計安排及測定結果

Table 2Results of the central composite design experiments

No.X1(%)X2(%)X3(%)Y1(h)Y2(h)115.5065.009.004.0830.500215.5065.005.502.3330.250315.5065.009.004.0000.50049.2670.9511.084.1670.667526.0065.009.004.0830.250621.7470.956.922.6670.125721.7470.9511.083.6670.33389.2659.056.923.5000.667915.5065.009.004.0000.5001021.7459.056.924.2500.333119.2670.956.922.8330.4161215.5065.0012.505.7500.8331315.5055.009.004.4170.667149.2659.0511.085.0830.7501515.5075.009.002.5000.250165.0065.009.004.2770.8331715.5065.009.004.0830.5001815.5065.009.004.0830.5001921.7459.0511.085.5000.3332015.5065.009.004.0000.500

圖8　X3=9%時Y1對X1、X2的效應面Figure 8　The response surface of Y1 with X1, X2 under the condition of X3=9%

2.4.3優化處方的驗證為驗證所建立模型的預測能力,按照星點設計效應面優化法制備一批在星點設計中沒有考察的處方[5]。選取目標值Tlag=4.0 h,T=0.5 h,固定Eudragit L100用量比例X2=65%包衣膜增重比例X3=9%,可得L-HPC用量比例X1=20%。按上述處方平行制備三批酮洛芬薄膜包衣脈沖控釋片,進行溶出度測定并繪制溶出曲線,所得平均溶出曲線見圖14,并考察其實測值,結果見表3。

圖9　X2=65%時Y1對X1、X3的效應面Figure 9　The response surface of Y1 with X1, X3 under the condition of X2=65%

圖10　X1=15.5%時Y1對X2、X3的效應面Figure 10　The response surface of Y1 with X2, X3 under the condition of X1=15.5%

圖11　X3=9%時Y2對X1、X2的效應面Figure 11　The response surface of Y2with X1, X2 under the condition of X3=9%

圖12　X2=65% 時Y2對X1、X3的效應面Figure 12　The response surface of Y2 with X1,X3 under the condition of X2=65%

圖13　X1=15.5%時Y2對X2、X3的效應面Figure 13　The response surface of Y2 with X2, X3 under the condition of X1=15.5%

由結果可見,優化范圍內優化處方的實測值均在目標區域內。

因此,確定酮洛芬脈沖控釋片的優化處方是:片芯處方為KPF 50 mg(25%),MCC 40 mg(20%),乳糖70 mg(35%),L-HPC 40 mg(20%);包衣液處方為Eudragit L100與EC比例是65 ∶35,PEG6000 15%,包衣增重9.0%。

圖14　星點設計驗證試驗Figure 14　The verification result of the central composite design

表3星點設計驗證試驗目標值結果

Table 3Comparison of target value and true value

參數 目標區域實測值Tlag(h)3.75-4.253.75T(h)0.33-0.750.50

3討論

本研究制備的酮洛芬薄膜包衣脈沖控釋片原理為膜時控-崩解原理,使用的崩解劑是具有良好溶脹作用的H-LPC,且與MCC混用,可壓性良好。以CMS-Na為崩解劑的脈沖片釋藥速率較以L-HPC為崩解劑的慢,脈沖時間長,原因可能是由于CMS-Na吸水后,雖然脹破衣膜能力強,但其以水凝膠形式的狀態存在,減緩了釋藥速率[6]。

包衣膜中的Eudragit L100是pH敏感性材料,其在酸中不溶,當介質pH>6時開始溶解,在包衣膜中起致孔劑作用[7]。在pH>6的介質中,Eudragit L100首先溶解產生小孔,水分通過小孔滲透進入片芯,片芯吸水膨脹,衣膜瞬間爆破,實現脈沖釋放。Eudragit L100含量越大,孔隙越多,在相同時間內水分滲入量大,因此脈沖釋放時間短。

以PEG6000為增塑劑的衣膜在體內水化后,機械強度及抗張強度顯著降低,易于破裂[8]。而含TEC、DEP脈沖片的時滯較長,原因是TEC、DEP為脂溶性增塑劑,不溶于釋放介質,導致水分滲透入片芯的速度較慢,時滯較長,同時以TEC、DEP為增塑劑的衣膜,其抗張強度較強,具有優良的機械性能,水化后不易破裂。

星點設計效應面法是近年來國內外應用較多的一種實驗設計方法,與正交設計、均勻設計相比,可基于線性和非線性模型進行數據分析[9],建立因素與響應值之間的函數關系式,效應曲線圖更直觀地反映了效應值隨各因素的變化趨勢。星點實驗的設計范圍比較精確,由效應面圖所得到的最優值區域也比較大,即在較大的范圍內設計處方都能夠達到目標值要求[5]。本研究在充分預實驗和單因素考察實驗的基礎上,利用星點設計效應面法優化處方設計,達到預期釋放目標。說明該方法有效、可行,可用于酮洛芬薄膜包衣脈沖控釋片的處方制備。

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Preparation of film-coated tablets for pulsed-controlled release of ketoprofen

LI Caiyan1*,LI Xinliang2

(1DepartmentofPharmacy,ShanxiMedicalCollegeforContinuingEducation,Jinzhong030619,China;2DepartmentofOrthopedics,RenminHospitalofLishiDistrict;*Correspondingauthor,E-mail:abc-lcy@163.com)

Abstract：ObjectiveTo develop a pulsed-controlled release system of ketoprofen for bedtime dosing and released drug in the early morning.MethodsThe tablet core was prepared by the wet-granulation and spray coated with controlled-release film. Based on the single factor study on disintegrant, filler, pore-former, plastifier and the weight gain of controlled membrane in the tablet core and film, the central composite design and response surface method was chosen to optimize the formula.ResultsThe single factor study showed that the disintegrant, pore-former and the weight gain of controlled membrane had significant effect on the lag time of drug release. The optimum formula was that tablet core was composed of KPF 50 mg(25%),MCC 40 mg(20%),lactose 70 mg(35%) and L-HPC 40 mg(20%), and that film was composed of Eudragit L100 ∶EC of 65 ∶35,PEG 6000(15%), the weight gain of controlled membrane(9.0%). This preparation had a lag time of about 3.75 h, and the release time was about 0.5 h.ConclusionThe film-coated tablets for pulsed-controlled release of ketoprofen are timing and quickly released tablets.

Key words:ketoprofen;pulsed-controlled release tablets;release drug;central composite design and response surface method

[收稿日期：2015-11-20]

作者簡介：李彩艷,女,1986-01生,碩士,助教,E-mail:abc-lcy@163.com.

中圖分類號：TQ460.6

文獻標志碼：A

文章編號：1007-6611(2016)02-0132-07

DOI：10.13753/j.issn.1007-6611.2016.02.007