4－哌啶乙酸乙酯的合成研究（2）

廖 戎

（西南民族大學化學與環境保護工程學院，四川 成都，610041）

1 前言

雜環化學有著悠久的歷史，其主要任務是研究雜環化合物的結構、性質、合成及應用的一門重要學科。雜環化學在有機合成化學、分子生物學、醫藥化學、農藥化學、染料化學等有著極其廣泛的應用，因而雜環化學的研究引起了無數研究者的重視，是化學科學目前最活躍的一個研究領域［1］。

哌啶是一種非常重要的六元氮雜環化合物，許多天然產物中含有哌啶的結構單元。哌啶環是藥物中最常見的一類雜環，哌啶可用于合成農業化學品和橡膠助劑，哌啶還可以合成多種重要的精細化工中間體，在精細化學品的分子中引入哌啶結構單元已成為開發新品的重要手段之一。哌啶酮結構是許多新開發藥物及助劑的重要中間體。4－哌啶甲酸及其衍生物也是重要的農藥、醫藥中間體，具有這類結構的化合物具有很好的反應活性和生物活性，因此廣泛應用于藥物合成中［2－5］。

本試驗主要是對哌啶類化合物的一種衍生物4－哌啶乙酸乙酯的合成進行研究［6］。4－哌啶乙酸乙酯具有重要的生理活性，在醫藥、生化、臨床上具有廣闊的應用前景，是一種重要的醫藥、農藥中間體，尤其在鎮定類藥物、抗心律失常類藥物中大量使用，具有廣泛的科研藥用價值［5，7］。近年來，4－哌啶乙酸乙酯類化合物及其衍生物的合成和應用研究備受人們關注，進行這類化合物的合成是當前研究的重點之一。

2 實驗結果與分析

前文根據以下合成路線，以4－哌啶甲酸為起始原料，進行了 N－Boc－4－哌啶甲醇的合成、N－Boc－4－哌啶甲醇的合成、N－Boc－4－哌啶甲醇 TS的合成、NBoc－4－哌啶甲氰的合成、N－Boc－4－哌啶乙酸的合成、4－哌啶乙酸乙酯鹽酸鹽的合成、4－哌啶乙酸乙酯的合成。

最后得到目標產物，產率為77.14%。下面就各合成步驟及處理過程進行分析討論。

2.1 N－Boc－4－哌啶甲酸的合成及處理過程分析

合成路線①這步反應主要是在氮位上增加一個Boc基團，從而保護哌啶上的氨基，但由于Boc在酸性條件下極其不穩定，所以反應應在堿性條件下進行。加入NaOH時，由于NaOH溶解是一個放熱反應且很劇烈，所以應緩慢加到反應液中，邊加邊攪拌。由于反應是一個放熱過程，（Boc）2O應先用乙醇溶解后，再分批緩慢加到反應體系中，否則反應過于劇烈容易沖料。反應中（Boc）2O是過量的，同時N－Boc－4－哌啶甲酸中的Boc基團在強酸和高溫條件下都容易被脫掉，所以應用2mol·L－1稀鹽酸調pH值＝3中和過量的（Boc）2O，此反應非常劇烈，會放出大量CO2氣泡，應緩慢分批加入稀鹽酸，同時冰水浴降溫。反應中有大量白色固體析出，此固體就是N－Boc－4－哌啶甲酸。實驗中采用大量水洗滌白色固體，目的是洗去固體中所含無機鹽，再用石油醚洗滌，目的是洗去固體中所含水分。

2.2 N－Boc－4－哌啶甲醇的合成及處理過程分析

合成路線②這步反應是一個還原反應。在采用還原劑時［8］，分別選用了LiAlH4和 NaBH4兩種還原劑，從反應程度、反應時間、反應產物等進行了比較，如表1。

表1 還原劑對反應的影響

由表1可以看出，還原劑采用LiAlH4比NaBH4反應更劇烈、時間更短，但LiAlH4的還原性太強，將Boc脫掉不利于反應。綜上分析，最終反應選用NaBH4作還原劑。

對反應②中的另一反應試劑，文獻介紹可用濃硫酸或用碘單質［8］，本試驗分別從反應過程和反應結果進行了比較，如表2。

表2 反應試劑對反應的影響

由表2可知，用碘單質作反應試劑比濃硫酸效果更好，因此最終反應選用的是碘單質。

第②步實驗過程分析：此反應是一個羧基被NaBH4還原為醇羥基的還原反應。因NaBH4會與水發生反應，所以整個反應是在無水環境下以重蒸四氫呋喃作溶劑進行的，由于Boc基團在溫度很高時容易脫掉，所以整個反應都要用摻有氯化鈉或乙醇的冰水浴來降溫。NaBH4加到反應液中會放熱并產生大量氣泡，所以加入時應控制溫度（T＜5℃），并緩慢加入。加入碘單質時，NaBH4會和碘單質劇烈反應，也應緩慢加入。上述反應結束后，用水反應消耗掉過量的NaBH4，同時產物溶在水相和四氫呋喃中，先蒸掉四氫呋喃，再利用相似相溶原理用乙酸乙酯將產品從水相中萃取出來。

2.3 N－Boc－4－哌啶甲醇 TS的合成及處理過程的分析

合成路線③這步反應是一個醇解反應。反應需要在無水低溫下進行，本實驗分別從反應溶劑和反應試劑兩個方面作了對比：

（1）反應溶劑對反應時間和產率的影響，如表3。

表3 反應溶劑對反應的影響

由表3可知，選用二氯甲烷作溶劑的產率要比丙酮高，本步實驗選用二氯甲烷作反應溶劑。

（2）反應試劑對反應產率的影響，如表4。

表4 反應試劑對反應產率的影響

由表4可知，溶劑選用二氯甲烷，實驗中選用TsCl和三乙胺作試劑反應效果更好。

第③步反應液處理分析：因很難抽濾，所以最好用玻砂漏斗抽濾。第一次水洗濾液的目的是為了洗去有機相中所帶的鹽類雜質；第二次水洗濾液的目的一方面進一步洗去鹽類雜質，另一方面是利用產物在水中溶解度很小的性質，使產物從水中析出，從而得到更純的產物。

2.4 N－Boc－4－哌啶甲氰的合成及處理過程的分析

合成路線④這步反應是一個增碳反應。此反應要用到有毒物質氰化鋅，氰化鋅在有酸的情況下，容易生成劇毒物質氫氰酸，氫氰酸有很強的揮發性非常危險，所以整個反應不能有酸。加適量水的目的是為了增加氰化鋅的溶解性以便更好的參加反應，有助于氰化鋅更好的溶在DMSO中起到相轉移的作用，從而使反應更好的進行，四丁基溴化銨是相轉移催化劑。反應廢液用NaOH調pH值＝8.5～9，加入NaClO，不斷攪拌，處理完畢再倒入單獨的廢液缸中。整個反應及處理過程都要注意防毒，避免氰化鋅直接接觸皮膚或吸入氰化鋅粉塵。

2.5 N－Boc－4－哌啶乙酸的合成及處理過程分析

合成路線⑤這步反應是氰基在堿性條件下水解為羧酸的反應。

處理反應液：第一次旋蒸的目的是為了蒸出反應液中的乙醇，pH值調到8是為了使生成的鈉鹽溶解到水中，便于用乙酸乙酯和石油醚的混合液萃取反應液中的雜質。第二次旋蒸的目的是為了蒸出乙酸乙酯和石油醚，調酸的目的是為了使剛才形成的鈉鹽重新變為羧酸，用2mol·L－1稀鹽酸調pH值至3，是為了防止酸性過強脫掉Boc基團，反應液要盡快處理不能長期放置。再次用乙酸乙酯萃取產品，萃完后用飽和食鹽水洗滌的目的一方面是除去有機相中的雜質，另一方面是為了洗去有機相中摻雜的酸，使pH值從3變到5～6，從而避免酸性過強脫掉Boc基團。最終產品為白色固體，如是黃色油狀物，說明含有大量雜質，應多次萃取，提純。

2.6 4－哌啶乙酸乙酯鹽酸鹽的合成及處理過程分析

合成路線⑥這步反應是羧酸與醇發生的酯化反應。實驗分別從飛歇爾酯化反應（濃硫酸作催化劑）、氯化亞砜作用下酯化反應、Steglich酯化反應、三甲基氯硅烷作用下的酯化反應等四種酯化反應進行了對比［9－10］，如表5。

表5 酯化反應類型對反應的影響

根據表5分析對比，費歇爾酯化反應很緩慢，加熱條件很難控制；Steglich酯化反應，反應試劑昂貴，反應液分離處理較麻煩；三甲基氯硅烷作用下的酯化反應，操作簡單，但反應溫度不好把握；氯化亞砜作用下的酯化反應，條件溫和，操作方便，反應時間短，產率較高。綜合對比后，本實驗選用氯化亞砜酯化方法進行第六步的反應。

第⑥步的實驗分析：此反應是一個酯化反應，采用二氯亞砜先將羧酸轉化為酰氯的方法，大大提高了反應中羰基碳原子的活性，再與乙醇反應得到相應的酯，而且采用反應物乙醇作為溶劑，可以使得反應比較完全，收率比較理想，取得較好效果。反應中要用二氯亞砜，二氯亞砜有很強的刺激性，反應較劇烈，所以應控制滴加速度并保持在0℃以下。最終得到的產品不溶于乙酸乙酯，容易在乙酸乙酯中結晶出來。

2.7 4－哌啶乙酸乙酯的合成及處理過程分析

合成路線⑦這步反應是在弱堿條件下解去鹽酸鹽。該步需要在堿性環境中攪拌很長時間，才能將鹽解掉，用二氯甲烷萃取產品多次才能萃凈產品。由于解鹽時間太長，而且解鹽效率較低，最終導致產率不是很高，產率77.14%。

3 結束語

本實驗以4－哌啶甲酸為原料，研究了4－哌啶乙酸乙酯的合成。整個實驗過程無論是路線設計，試劑選取還是反應液處理，都是從工業化生產的角度，綜合了實驗成本、反應時間、反應設備、反應條件、安全生成等各方面的因素，使反應能在現有的條件下達到最好的收益，具有一定的經濟效益和市場前景。每 步 反 應 的 產 率 依 次 為：99.43%，82.42%，78.59%，91.42%，67.39%，92.79%，77.14%。當然，實驗中還存在若干問題如反應步驟多，反應液處理麻煩，總產率不高等，還有待我們繼續研究。

［1］花文廷.雜環化學［M］.北京：北京大學出版社，1990：1－5.

［2］T.艾歇爾，S.豪普特曼.雜環化學－結構、反應、合成與應用（李潤濤，葛澤梅，王欣譯）［M］.北京：化學工業出版社，2005：310－312.

［3］梁誠.啶及其衍生物開發與應用［J］.化工文摘，2004（3）：30－31.

［4］李運波，唐鳳翔，孟春，等.3－哌啶甲酸及其衍生物的合成與應用研究進展［J］.有機化學，2009，29（7）：1068.

［5］廖戎.N－叔丁氧羰基哌啶－3－乙酸的合成研究［J］.西南民族大學學報，2012，38（4）：587－591.

［6］廖戎.4－哌啶乙酸乙酯的合成研究（1）［J］.四川化工，2013，16（3）：11－13.

［7］周細根.哌啶類鎮痛藥構效關系的研究［J］.井岡山醫專學報，2002，9（6）：28－29.

［8］于世鈞，郭宏.LiAlH4和 NaBH4的還原反應［J］.遼寧師范大學學報（自然科學版），2003.26（1）：56－58.

［9］章月，蔣平平，董玉明，等.酯化反應催化劑研究進展［J］.增塑劑，2011.22（2）：20－23.

［10］楊曉章，蔣忠良，杜曉超.藥物中間體4－羧酸乙酯哌啶的合成［J］.精細與專用化學品，2007.15（8）：18－19.